Egy negyvenéves fiatalember, egy szomorú megjelenésű és hamuszürke mérnök lép be a fiatal orvosi rendelőbe. Hónalja alatt nagy mennyiségű orvosi nyilvántartást hordoz, amelyeket tucatnyi vizsgálat, anamnézis, kórházi kezelésekről ír le. Elkezdi mesélni titokzatos betegségét, amely csaknem egy évtizede tartott. 30 évesen még mindig jó egészségnek örvendett, nagy étvágya volt az életnek, rendszeresen sportolt és kielégítő nemi életet élt. Egészsége nyilvánvaló ok nélkül romlani kezdett. Eleinte nem volt drámai. Éppen elvesztette az étvágyát, homályos hasi fájdalmaktól kezdett szenvedni, fokozatosan, mintha eltűnne belőle az életenergia. Nem egyszerre, de észrevétlenül, lassan, visszafordíthatatlanul.
Kevesebb, mint egy év múlva az elhunyt testvére bekopogtatja mentőautójának ajtaját, és leírja hasonló nehézségek kezdetét. Azzal a különbséggel, hogy fiatal korától kezdve teljesen absztinens. Családi átok? Kis képzelőerővel ezt így is nevezhetnénk. Ez valóságos és leírja az egyik első család tagjainak sorsát, ahol örökletes betegséget - hemochromatosist - okozó mutációt diagnosztizáltunk. Több ezer hasonló sorsot gyűjtenénk össze - csak a hely és a beteg nevének cseréjével - az egész világon. Egy amerikai tanulmány, amely körülbelül 3500 hemochromatosisban szenvedő beteg adatait gyűjtötte össze, sorsukban nagy hasonlóságot mutatott. A betegek számos orvost kerestek fel, senki sem tudta diagnosztizálni őket, rosszul érezték magukat, fokozatosan számos különböző klinikai tünetet mutattak ki, gerincesnek tartották őket, pszichiátriára kerültek. Átlagosan kilenc és fél évvel az első tünetek megjelenése után diagnosztizálták őket.
A paraszti ősök öröksége
A betegség kialakulását a vas túlzott felszívódása és minden szövetben történő tárolása feltételezi. Fiziológiai körülmények között 4-5 g vas van az emberi testben. Ennek körülbelül 1/5-ét a vas tárolja, főleg a májban tárolják, 4/5-a a hemoglobin és néhány enzim része. Az örökletes hemochromatosist (HH) szinte mindig a HFE fehérje gén mutációja okozza. A funkcionális HFE szintje csökken a mutáció miatt. Ennek eredményeként megszakad a szabályozás a kellő mennyiségű tároló vas és a további vas felszívódása között a vékonybél falán keresztül.
Először is, a hepatociták általában kóros változásoknak vannak kitéve. A túlzott vasraktározás (hemosiderosis) a citokininek masszív felszabadulását idézi elő, amelyet az oxigéngyökök fokozott képződése, a máj károsodása és "megkötése" követ. A végeredmény cirrhosis. A vas más szervek szöveteiben - a szívben, a hasnyálmirigyben, az ízületekben, az ivarmirigyekben, a nyirokcsomókban, de a tüdőben is, a központi idegrendszerben - kezd felhalmozódni. Azonban hol kezdődtek a HH mutációi egyáltalán és hogyan terjedtek el?
Feltételezzük, hogy ez a kelta ősök öröksége 60–100 generációval ezelőtt. Kibocsátásuk a HH-t okozó mutációt az egész fehér populációra kiterjeszti. Az ázsiaiak és a negroid populáció gyakorlatilag egyáltalán nincs hatással. Valószínűleg egyáltalán nem betegség. A fokozott vasfelszívódást lehetővé tevő mutáció nagyon hasznos lehet abban az időben, amikor a talajművelés és a húsból a növényi táplálékba való átmenet kibővült. A vas lényegesen kevesebb a növényi táplálékban, rosszul szívódik fel, és a vas túlzott felszívódása megvédheti a vérszegénységet és szelekciós előnyt biztosíthat.
A HH diagnózisa sok részből álló rejtvény
A HH klinika sokszínű. A betegek leggyakrabban fáradtságra, hasi fájdalomra, étvágytalanságra panaszkodnak. Jelentős csökkenés tapasztalható a libidóban és az impotenciában, ami gyakran a betegség korai szakaszában jelentkezik a férfiaknál. Különösen a fáradtság olyan súlyos, hogy gyakorlatilag lehetetlenné teszi a betegek normális életét, és éjszakai pihenés után sem csillapodik. A bőr "egészségtelen" szürke színt kap. A rutin klinikai vizsgálat ebben a szakaszban csak enyhe hepatomegalia és hepatosplenomegalia, illetve a transzaminázok és a bilirubin enyhe növekedését tárja fel. A szívbetegség a pitvarfibrillációval vagy a sinus csomópont betegségével nyilvánul meg.
A beteg minimális megterhelés után szabálytalan szívverést kezd érezni. A képalkotás és a funkcionális vizsgálatok gyakran kitágulást vagy dilatáció-korlátozó kardiomiopátiát és vezetési hibákat fedeznek fel. Az aritmia a leggyakoribb oka a hirtelen halálnak ebben a betegségben. A hasnyálmirigy hemosiderosisának rendellenes működése és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulása következik be. Gyakori a pajzsmirigy alulműködés. A nem gyulladásos osteoarthritis viszonylag hamar megkezdődik a kisebb (metacarpophalangealis és interphalangealis) ízületekben, később pedig a nagyobb ízületekben. Ezen tünetek egyike sem specifikus, ezért a korai diagnózis ritka kivétel.
Az idő múlásával gyakorlatilag minden betegnél egy tipikus színű hiperpigmentáció alakul ki a bőrön. Ezek adták - a cukorbetegség megjelenésével együtt - a bronz cukorbetegség nevet. A foltok fordulnak elő az egész testben - de a hajlam olyan jól látható helyeken, mint az arc, a nyak, az alkar, a kéz háta, a hegek - általában hosszú távú tapogatózás után végleges diagnózist jelentenek. Sajnos a hiperpigmentáció csak a belső szervek visszafordíthatatlan károsodásának idején jelenik meg.
A HH-s beteg tipikus látogatását, aki megpróbálja kideríteni, hogy mi ő, nagyon jól leírta nekem egy mondatban egy orvos, aki megörökítette a cikk elején az általunk említett első HH esetet. - Tudod, valóban betegnek tűnt, de fogalmam sem volt, mi lehet.
A molekuláris genetika ma lehetővé teszi a betegség végleges megerősítését
A hemochromatosis az egyik leggyakoribb öröklődő betegség a kaukázusi populációban. Átadását az autoszomális recesszív öröklés szabályai szabályozzák. Körülbelül minden tizedik ember Európában heterozigóta mutációval rendelkezik a HFE génben (6. kromoszóma), amely hajlamosítja őket a betegségre. A klinikailag megnyilvánuló HH-ban szenvedő betegek 80-85% -ában C282Y mutáció következik be, amely a cisztein tirozinnal való cseréjét eredményezi a HFE fehérje 282. pozíciójában. A HH-ban szenvedő betegek körülbelül 8% -ának van H63D mutációja. Még ritkább az S65C mutáció. A HH a C282Y mutációra heterozigóta páciensek 5-7% -ában, valamint a kombinált C282Y és H63D heterozigóták 30% -ában is kimutatható. A hemokromatikák kis hányadának mutációi vannak a HFE-től eltérő génekben. A HH fenotípusú betegek körülbelül 5% -ának nincs ismert genetikai rendellenessége.
A megnyilvánuló betegség a férfiak körülbelül 3/4-én és a nők egyik felében alakul ki, akik az egyik mutációt hordozzák. Kiterjedtebb fibrózist diagnosztizálunk a férfiak körülbelül 19% -ánál és a nők 5% -ánál, a cirrhosust csak a nők körülbelül 2% -ánál, de a férfiak csaknem 6% -ánál. Feltételezzük, hogy egy ilyen megosztottságot több tényező okoz. Ez a mutált gén változó penetranciája, de számos környezeti tényező is létezik - alkoholfogyasztás, elhízás miatti máj steatosis, legyőzött vagy akut vírusos hepatitis, hosszú távú hepatotoxin-expozíció és így tovább.
A laboratóriumi vizsgálatokból a transzferrin (ST) vasszaturációjának átvitelét és a szérum ferritin tesztjét alkalmazzuk a hemochromatosis keresésére. A transzferrin telítettsége 55% feletti vastartalommal és a ferritin 500 µg/l feletti növekedése gyakorlatilag minden rejtett vagy enyhén megnyilvánuló HH-s beteget befog. Fejlettebb esetekben a ferritinszint 1000 µg/l fölé emelkedik. A múltban a végleges diagnózist májszúrás igazolta, majd a vas meghatározása specifikus festéssel (Pearls kék). Ma a szúrás a választott módszer, és inkább csak a cirrhosis mértékének meghatározására szolgál - ha más vizsgálat (CT, MR, biokémia) nem okoz cirrhosist, akkor a májszúrás nem szükséges. A vastartalom atomabszorpciós spektrofotometriával történő meghatározását, amelyet a közelmúltig minden szokásos eljárásban ajánlottak, ma már csak néhány munkahely alkalmaz. A genetikai tesztelés jelenleg a HH diagnózisának arany standardja. A három leggyakoribb mutáció valós idejű PCR-rel történő meghatározása egy nap és több tíz euró kérdése. A jelölt gének szekvenálásával képesek vagyunk diagnosztizálni az összes ritka mutációt, de ez az út időigényesebb és költségesebb.
A véna felszabadulása a legjobb terápia
És mik a kilátások a betegek számára?
A kezeletlen HH-ban szenvedő betegek leggyakrabban aritmiában, szívelégtelenségben, kardiomiopátia, dekompenzált cukorbetegség vagy májelégtelenség következtében halnak meg. A cirrhosisban szenvedő betegeknél a májsejtes karcinóma kialakulásának akár 200-szor nagyobb kockázata van (évente 5% -os kockázat!). Ha a vénapunktúrákkal történő kezelést korán kezdik, még mielőtt a cirrhosis bekövetkezne, a betegek prognózisa kiváló, és a túlélés nem rövidül meg. Az országos szűrést a pénzügyi költségek miatt még nem hajtják végre világszerte. A HH-terápia késői azonosításának hatalmas költségei, valamint a korai diagnózis egyszerű kezelése és kiváló prognózisa miatt a HH forró jelölt a szélesebb körű szűrővizsgálatokra a közeljövőben.
Ma hatalmunkban áll legalább a veszélyeztetett népesség átvilágítása. Genetikai tesztet kell indítani minden olyan betegnél, akinek hosszú távú fáradtság-szindróma van megmagyarázhatatlan májbetegségben, arthropathiában, szívritmuszavarokban vagy kitágult vagy korlátozott kardiomiopátiában, cukorbetegségben szenvedő vagy csökkent glükóztolerancia esetén, fiatalabb és középkorúaknál.
Következtetés
Becslések szerint a HH kialakulásáért felelős bármelyik mutáció körülbelül 100 000 szlovák hordozójából kevesebb, mint ötöde. Nagyon kevés olyan betegség fordul elő, ahol a hatékony, általánosan elérhető és nagyon olcsó kezelés miatt maga a betegség diagnózisa változást jelent az érintett személy és családja sorsában. A viszonylag egyszerű genetikai teszt tehát döntő mérföldkővé válik az infaust prognózis és a problémamentes túlélés között.