A májfibrózis nem invazív markerei
Absztrakt:
A fibrózis jelenlétének és mértékének megerősítése fontos része a betegség súlyosságának felmérésében krónikus hepatopathiában szenvedő betegeknél. A májbiopszia az arany standard a fibrózis és a gyulladásos megbetegedések mértékének meghatározásához, de vannak korlátai, mint pl. mintavételi hiba és az értékelés változékonysága. Az elmúlt évtizedekben számos nem invazív módszert validáltak, azaz j. szérum biomarkerek és képalkotó módszerek, amelyek hasonló prediktív értéket mutattak a súlyos fibrózis vagy cirrhosis megerősítésében vagy kizárásában, alacsonyabb prediktív képességgel a fibrózis kezdeti és enyhe fokozatának osztályozásában. A nem invazív tesztek kombinációja hasznos lehet az antivirális terápiát igénylő betegek azonosításában, valamint az antifibrotikus terápia monitorozásában biopszia szükségessége nélkül.
Kulcsszavak: krónikus májbetegségek, fibrogenezis, nem invazív biomarkerek, pontozási rendszerek
Bevezetés
A krónikus májbetegségek (COP) előfordulása napjainkban növekszik, és világszerte vezető halálozási ok. A máj specifikus helyzete a test metabolikus funkcióinak középpontjában és az egyedülálló vérellátás hajlamosítja ezt a szervet a károsodás többszörösére. A májat vírusok, méreganyagok (alkohol, drogok, drogok) és egészségtelen és gyors iramú életmódunk támadja meg, amely magában foglalja a fizikai inaktivitást, a túlzott kalóriabevitelt, az egészségtelen gyorséttermet vagy a szándékos ételeket. Nem meglepő, hogy a COP leggyakoribb okai a vírusos hepatitis C és B (HCV, HBV), az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) és az alkoholos májbetegség (ALD). Míg a szív- és érrendszeri, onkológiai és légzőszervi betegségek miatti halálozás stabilizált, sőt enyhén csökkenő tendenciát mutat, a COP miatti halálozás növekszik.
Ma Európában csaknem 30 millió embert érintenek a COP különböző formái. A hepatitis C vírus 19 millió európai országban fertőzött a teljes 750 millió lakosból, a fertőzések elterjedtsége az egyes országokban 0,15 és 3,26% között mozog (1). Az európai populációban a leggyakoribb hepatopathia, a NAFLD prevalenciája a felnőtt populációban 4 és 49,6%, a 2-es típusú cukorbetegségben 42,6 és 69,5% között változik (23). .
A krónikus májbetegségek szerkezeti és funkcionális változásainak része a fibrózis, amely közvetlenül összefügg a cirrhosis és szövődményeinek (portális hipertónia, hepatocelluláris carcinoma) kockázatával. A fibrózis mértéke a COPP legfontosabb prognosztikai tényezője A COPD-betegek kezelése magában foglalja a fibrózis megerősítését és stádiumát, amely azonosítja a cirrhosis előrehaladásának fokozott kockázatával rendelkező személyeket, valamint a fibrózis fokozatát, amely értékeli a gyulladásos vagy metabolikus válasz kezelésének mértékét. (4) .
Fibrogenezis
A májfibrózis meghatározható a szövet strukturális átalakításaként, a kötőszövet túlzott lerakódásával. A májsejtek nekrózisára vagy apoptózisára adott fiziológiai válasz a gyulladásos kaszkád aktiválása és az azt követő fibrogenezis. Ez a folyamat magában foglalja az extracelluláris tömeg (ECM) lerakódását, amely fibrolízissel kiegyensúlyozva javuláshoz és regenerációhoz vezet. Mind a fibrogenezist, mind a fibrolízist számos májsejt-típus indukálja és tartja fenn, amelyeket különféle indukáló okok aktiválnak (1. ábra).
A csillagsejtek, más néven perisinusoid lipociták vagy It's-sejtek, amelyek képesek miofibroblasztokká átalakulni, kulcsfontosságú szerepet játszanak a speciális májfibrogenezis sejtek között. Számos más sejttípusból felszabaduló profibrogén és promitogén tényező, például hozzájárul a sztellátus sejtek aktiválásához és szaporodásához. hepatociták (IL-33), Kupfer sejtek (TGF-β, TGF-α - transzformáló növekedési faktor-β, α), vérlemezkék (PDGF), vérlemezkéből származó növekedési faktorok (TGF-β), endotheliális szinuszos sejtek (endothelin) monociták és más túlnyomórészt gyulladásos sejtek (CTGF - kötőszövetből származó növekedési faktor, INF-γ, IL1-β, CD163).
Az extracelluláris tömeg 2 típusú makromolekulából áll: a. I., III., V., VI. és b. típusú kollagének. nem kollagén molekulák: glikoproteinek (fibronektin, laminin, tenaszcin), proteoglikánok és glikozaminoglikánok (hialuronsav, kondroitin-szulfát, dermatán-szulfát). A fibrogenezis során az I. típusú kollagén megnövekszik a májban, amelynek aránya a teljes kollagén 60-70% -ára nő, míg egészséges májban az I és III az 1: 1 arányban vannak jelen.
A májfibrózis kialakulása a megnövekedett ECM-termelés és a csökkent ECM-degradáció közötti egyensúlyhiány eredménye. A szöveti enzimek, a metalloproteinázok (MMP), amelyek működését számos szöveti inhibitor (TIMP-1, -3) modulálja, részt vesznek az ECM lebontásában (5). Olyan helyzetben, amikor a fibrogenezis túlsúlyban van a fibrolízissel szemben, pl. az etiológiai tényező fennmaradásában a kötőszövet patológiás proliferációjában, vaszkuláris és noduláris regeneratív változásokban nyilvánul meg, ami a szerkezet károsodásához és az azt követő májműködéshez vezet.
A fibrózis diagnózisa
A májbiopszia történelmileg továbbra is arany színvonal az ún a vírusos és nem vírusos etiológiai májbetegségek fokozatos meghatározása és osztályozása. Az első esetben a májsejtek gyulladásának és nekrózisának mértékét, a másodikban a hegesedés mértékét, azaz j. a periportalis fibrózis tartománya a cirrhosisig. A májfibrózis értékelésére szolgáló sok szövettani skála közül a leggyakrabban a vírusos hepatitisre kifejlesztett Ishak és Metavir pontrendszereket használják (1. táblázat).
A biopszia hátránya invazivitása, szubjektivitása a leletek értékelésében, fájdalom, érzelmi teher a páciensben (félelem), ritkán vérző szövődmények. Az értékelésen belüli nagy egyénen belüli és inter-különbségek (akár 38%) oka leggyakrabban az elégtelen minta nagysága, inhomogenitása és a mintavétel helye. Annak érdekében, hogy optimalizálják a májbiopszia fontosságát a fibrózis felmérésében, ajánlásokat javasolnak a vizsgált minta hosszára (> 15 mm, legalább 5 portobiláris térrel), átmérőjére (> 16 nm), egy megfelelő pontozási rendszer használatára vonatkozóan. és az értékelő patológus műveltsége (4) .
Ezenkívül a NAFLD-ben szenvedő betegeknél a steatosis magas előfordulási gyakorisága miatt, alacsony a cirrhosis progressziójának kockázata miatt, a májbiopsziát nem tekintik megfelelő választásnak az első választásnál (6). .
Szérum és képalkotó nem invazív markerek
Az elmúlt két évtizedben intenzíven tanulmányozták a májfibrózis és a cirrhosis értékelésének nem invazív módszereit, különös tekintettel a májbiopszia kockázataira, korlátaira és ellenjavallataira. Diagnosztikai hatékonyságukat az AUROC (a vevő működési jelleggörbéje alatti terület) alatti terület számított értéke fejezi ki, amely egy referencia-standardhoz - a májbiopsziához kapcsolódik. A vizsgált diagnosztikai tesztet vagy módszert általában akkor tekintik jónak, ha az AUROC több mint 80%, és kiválónak, ha az AUROC több mint 90%.
A májfibrózis értékelésének nem invazív módszerei két csoportra oszthatók: 1. kvantitatívan meghatározott szérum biomarkerek, amelyek többé-kevésbé tükrözik a máj változásait, és 2. a májmerevség mérése (elasztográfia), amely tükrözi a májszövet fizikai tulajdonságait, fibrózis.
Szérum biomarkerek
Számos biomarkert azonosítottak a májfibrózis megfelelő indikátoraként. Egyikük sem felel meg az ideális biomarker kritériumainak, de diagnosztikai értékük kombinációkban jelentősen megnő. A májfibrózis szérummarkerei két alapvető csoportra oszthatók: Indirekt markerek - többnyire széles körben elérhető ún májtesztek, amelyek csak közvetett módon tükrözik a májban a kötőszövet termelését és mennyiségét, valamint azok koncentrációi a vérben másodlagosan változnak a máj vagy a lép szerkezetének változásai és a portális nyomás növekedése miatt:
- hagyományos "máj" enzimek, amelyek a hepatocita nekrózis (AST, ALT) vagy kolesztázis (GMT, ALP) integritási rendellenességét tükrözik;
- a másodlagos hiperplenizmust vagy a koagulációs faktorok csökkent szintézisét tükröző markerek (vérlemezkék, protrombinidő, INR - International Normalized Ratio);
- a májban szintetizált vagy lebontott fehérjék (α2-makroglobulin, albumin, ferritin, immunglobulinok);
- gyulladásos citokinek, amelyekről ismert, hogy májsejtekből vagy aktivált májgyulladásos sejtekből származnak (IL-6, TNF-α stb.)
Közvetlen markerek - közvetlenül a fibrogenezis folyamatából származnak, és megnövekednek a vérben a máj sinusoidok fokozott felvétele miatt. A klinikai gyakorlatban eddig a következőket vizsgálták a legjobban (áttekintés 7-ben):
A III típusú prokollagén N-terminális peptidje (PIIINP) - a fibrogenezis markere. Enzimatikusan hasítja le a prokollagén III molekuláról az ECM-be történő integrálása előtt. A marker hátránya, hogy alacsony a májra jellemző specifitása és más eredetű fibrózis (tüdő, vese, belek stb.) Lehetséges interferenciája.
A hialuronsav (HA) - az ECM-ben jelen lévő glikozaminoglikán - szintén a fibrogenezis közvetlen markere. Különböző típusú COP-val végzett vizsgálatokban, de különösen a krónikus HCV-ben és a NAFLD-ben, megerősítették a képességét az előrehaladott fibrózis, cirrhosis kimutatására és a HCV-betegek sikeres kezelésére adott válasz csökkenésére is.
Metalloproteinázok (MMP-1, -2, -9) - 3 kollagenáz és zselatináz enzimek, amelyek közvetlenül részt vesznek az ECM lebontásában. Koncentrációjuk a vérben közvetetten korrelál mind a fibrózis, mind a máj nekrózisának súlyosságával. Nem voltak túl sikeresek a klinikai gyakorlatban.
A szöveti metalloproteinase-1 (TIMP-1) inhibitor - a számos szöveti fehérje egyike, amelynek koncentrációja a vérben tükrözi a fibrogenezis intenzitását. Az emelkedett TIMP-1 szintről többször beszámoltak a fibrózis különböző stádiumaiban, különösen krónikus HCV-ben szenvedő betegeknél.
A májfibrózis folyamatához közvetlenül kapcsolódó citokineket és kemokineket elsősorban a betegség progressziójával összefüggésben vizsgálták. A TGF-β az ECM-tárolás legfontosabb stimulátora. A TGF-α elősegíti a máj stellate sejtjeinek szaporodását, és a PDGF tűnik a legerősebb csillagsejt-mitogénnek in vitro. Valamennyi szer korrelációt mutatott a fibrózis és/vagy a gyulladás mértékével.
Az összes említett közvetlen markernek hátránya, hogy alacsony a májra jellemző szervspecificitása, valamint más eredetű fibrózis (tüdő, belek, stb.) Lehetséges interferenciája. A májfibrózis biokémiai markereit számos más krónikus májbetegség, pl. alkoholos májbetegség és ritkán ritka autoimmun vagy metabolikus májbetegségek esetén.
Számos matematikai modellt fejlesztettek ki közvetlen és közvetett szérummarkerek kombinációira, vagy szérummarkerek és képalkotó elasztográfia kombinációjára alapozva, amelyek változó mértékben a hepatológia rutinszerű gyakorlatának részévé váltak (2. táblázat). Számos képlet szabadalmaztatott a pontszámok kiszámításához (FibroTest, Hepascore, FibroMeter), mások szabadalmatlanok (pl. APRI, Fornos index, FIB-4). Ezek a döntési algoritmusok lehetővé tették, hogy a betegek több mint 90% -át nem invazív módon az alacsony, közepes és súlyos fibrózis kategóriáiba sorolják. Hangsúlyozni kell, hogy az irodalomban leírt biomarkerek többsége képes előrejelezni az előrehaladott fibrózist (> 2 Ishak vagy> 2 Metavir), de nem különbözteti meg a fibrózis és az egészséges máj kellően korai szakaszait a májbiopsziához képest.
A NAFLD-ben szenvedő betegeknél a módosított FibroMeter teszt vagy az online számológéppel kiszámított NAFLD pontszám alkalmazása volt a legnagyobb diagnosztikai hatékonysággal, a FIB-4 vagy APRI index alacsonyabb érzékenységgel és specifitással rendelkezett. A szlovák szerzők szintén hozzájárultak saját NSF pontozási rendszerük létrehozásához (non-invazív fibrózis pontszám), amelyet a HCV-ben szenvedő 104 betegen validáltak a tervezett kezelés előtt (10). .
Képalkotó módszerek a fibrózis értékelésére
Az átmeneti ultrahang-elasztográfia (TE) egy nem invazív módszer a májszövet merevségének mérésére, amely a fibrózis súlyosságával, valamint az érrendszeri ellenállás és a portális vénás nyomás növekedésével növekszik. A módszer nagyfrekvenciás ultrahangot (MHz) és szondát használ, amely alacsony frekvenciájú rezgéseket (50 Hz) generál és bocsát ki a májba. Ezeknek a rezgéseknek a terjedési sebessége egyenesen arányos a szövet merevségével, amelyet kilopascalban (kPa) fejeznek ki. A TE érzékenysége és specificitása magas a cirrhosisban szenvedő betegeknél (akár 90%), de a közepesen súlyos vagy előrehaladott fibrosisban (F2 - F4) szenvedő betegeknél a TE csak 70% -os érzékenységet és 80% -os specificitást ér el. A cirrhosis igazolására szolgáló cut-off TE-értékek krónikus HCV-ben szenvedő betegeknél 11-17 kPa között ingadoznak (1718) .
A máj parenchyma rugalmassági tulajdonságainak meghatározására szolgáló modern módszer a mágneses rezonancia is ún MR elasztográfia. A TE módszerhez hasonlóan 40 - 90 Hz frekvenciájú mechanikai rezgéseket alkalmaz, amelyeket alacsony frekvenciájú hullámok forrása generál. A májban való áthaladás után ezek a hullámok részecskemozgásokat és másodlagos hullámokat okoznak, amelyeket speciális MR technikák és szoftverek rögzítenek az MRE képek előállításához, MRE elasztogramokat hoznak létre. A fibrózis Metavir F2-F4 stádiumainak MRE-érzékenysége 98%, 95% és 100% volt (19) .
A májfibrózis nem invazív markereinek összehasonlítása
A közvetlen és közvetett szérum biomarkereket több tucat tanulmányban hasonlították össze egymással és a TE-vel kapcsolatban. Meta-analízis Hounota és mtsai. (2016) 71, 2001-2014 közötti tanulmány szisztematikusan vizsgálta matematikai-statisztikai módszerek segítségével a krónikus HCV és HBV betegeknél leggyakrabban használt és megvitatott négy nem invazív módszer közvetlen összehasonlítását, nevezetesen a FibroTest, az APRI és a FIB-4 pontszámokat, és átmeneti elasztográfia (20). Elemzésük megerősítette a FibroTest jobb diagnosztikai hatékonyságát az APRI, a FIB-4 és a TE-vel összehasonlítva a súlyos fibrózis diagnosztizálásában, míg a tesztek nem különböztek egymástól a cirrhosis diagnózisában. Ez a megállapítás a legbonyolultabb pontozási rendszerekre általánosítható, amelyek közvetlen biomarkereken vagy közvetlen és közvetett szérum biomarkerek kombinációján alapulnak. A májfibrózis diagnosztizálására szolgáló nem invazív módszerek mindkét csoportjának megvannak az előnyei és hátrányai (3. táblázat), klinikai alkalmazhatóságuk a legtöbb országban elérhetőségüktől és áruktól függ.
Következtetés