Az azol gombaellenes szerek gyógyszerkölcsönhatásai - eset a gyakorlatban
A pitvarfibrillációban és cukorbetegségben szenvedő (63 éves) beteg jelenleg warfarint (1 x 5 mg), gliklazidot (1 x 120 mg), metformint (1 x 1000 mg) szed. A visszatérő bőr- és nyálkahártya-fertőzések miatt a beteget bőrvizsgálatra irányították. Az elvégzett vizsgálatok alapján a bőrgyógyász mérlegeli a szisztémás azol gombaellenes szerek indikációját (itrakonazol 1 x 200 mg).
Melyek az azol gombaellenes szerekkel végzett farmakoterápia általános elvei?
Mi a kockázata az azol gombaellenes szerek és a jelenleg alkalmazott gyógyszereknek a kölcsönhatásainak?
Azol gombaellenes szerek gátolják az ergoszterin szintézis utolsó szakaszát, amely a gombás plazmalema fontos eleme. Különösen a 14-a-demetiláz révén gátolják a lanoszterol ergoszterinné történő átalakulását. Ennek az enzimnek a funkciója a citokróm P-450 gombák hem-vasától függ. Az ergoszterin kimerülés és az aberrált lipidek felhalmozódása a membrán normál permeabilitásának és folyékonyságának zavarait okozza. Ez instabilitásához és az azt követő sejthalálhoz vezet. Az azol gombaellenes szerek fungisztatikus, egyes esetekben akár fungicid hatásúak is. A triazol gombaellenes szerek másik hatásmechanizmusa a konídiumok megelőzése, vagyis az aspergilák reprodukálásához használt aszexuális spórák képződése. Ez a mechanizmus főként a vorikonazol, és kevésbé a posakonazol és a ravukonazol új szerei, és legkevésbé az itrakonazol esetében szignifikánsnak tűnik.
Ketokonazol az 1970-es évek második fele óta az első széles spektrumú orális gombaellenes gyógyszer volt a piacon. A gyógyszerkölcsönhatások és mellékhatások kockázata miatt napjainkban történő alkalmazása a dermatofiták, a húgyhurut és a fogékony kandidózisfajok által okozott, főleg akut bőr- és nyálkahártya-fertőzések helyi kezelésére korlátozódik. Ha szisztémás alkalmazásra van szükség, triazolkészítményeket jeleznek - itrakonazol, flukonazol, i. biztonságosabb és hatékonyabb gombaellenes szerek.
A citokróm gombás demetiláz rendszerhez való nem specifikus kötődés miatt annak hosszú távú beadása a mellékhatások magasabb kockázatával jár együtt - az idiopátiás hepatitis előfordulását 1: 15 000 és 1: 1000 arányban írják le. Néhány betegnél nem voltak nyilvánvaló kockázati tényezők a májbetegség szempontjából. Esetekről számoltak be a kezelés első hónapjában, de néhány az első héten fordult elő. Ezért a májfunkciókat ellenőrizni kell minden ketokonazollal kezelt beteg esetében. A betegeket arra kell utasítani, hogy haladéktalanul értesítsék orvosukat a hepatitisre utaló tünetekről, mint például étvágytalanság, hányinger, hányás, fáradtság, sárgaság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet. Ezekben a betegeknél a kezelést azonnal le kell állítani, és májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Az akut vagy krónikus májbetegség kizárása érdekében a kezelés megkezdése előtt ajánlott ellenőrizni a máj működését. A kezelés során a máj paramétereit rendszeres időközönként ellenőrizzük. Magas májenzimszintű betegeknél vagy olyanoknál, akiknek más gyógyszerek után toxikus hatása volt a májra, a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a várható előny meghaladja a májkárosodás kockázatát. Ilyen esetekben elengedhetetlen a májenzimek monitorozása.
Itrakonazol a ketokonazol triazol-analógja. Nagy előnye a ketokonazollal szemben a szteroidogenezis gátlásának hiánya. A probléma nagyon magas interakciós potenciál. Kapszulák formájában kapható. Ez egy nagyon lipofil molekula, amelyet folyékony adagolási formákba kell szolubilizálni a ciklopropil-β-ciklodextrinnek (feltételezett, de meg nem erősített rákkeltő anyag). A szolubilizáció alapvetően megváltoztatja az orális formák biohasznosulását: az itrakonazol felszívódása az orális oldatból magasabb és szabályosabb, mint a kapszulákból. Az oldódás befolyásolja az étellel (étkezés után bevehető kapszulák) és a mellékhatásokkal (kapszulák - lehetséges székrekedés, oldatos hasmenés) való kölcsönhatást is. Az itrakonazolt a választott gombaellenesnek tekintik a hisztoplazmózis és a blasztomikózis kezelésében.
Vorikonazol volt az első triazol gombaellenes szer. Gyakorlatilag nincs hatása az aspergillákra, javallata a candidiasis érzékeny törzseinek alkalmazása. Nagy előnye az összes azol közül a legkisebb interakciós potenciál. Tulajdonságai előre meghatározzák, mint alkalmas gyógyszert kritikus betegek gombás megbetegedéseinek megelőzésére. A hosszú távú alkalmazás fő mellékhatásai a hepatopathia és az allergiás reakciók.
Vorikonazol majdnem ötven év alatt az első (és egyelőre az egyetlen) gyógyszer volt, amely jobb hatással volt az invazív aspergillosis kezelésében, mint az amfotericin. További előny a flukonazol-rezisztens jelölt törzsekkel szembeni hatékonyság. Orális és infúziós formában egyaránt kapható, majdnem teljes (96%) biohasznosulás p.o. után. benyújtását. Az infúziós készítményt szulfobutil-éter-β-ciklodextrinnel oldják, amely vesekárosodásban felhalmozódhat (ezért ezeknek a betegeknek csak orális formákat adnak be). A vorikonazol felszívódását a magas zsírtartalmú étrend csökkenti.
Posakonazol jelenleg csak orális szuszpenzió formájában kapható. Felszívódását az étel növeli. Ha nem lehet klasszikus étrendet tartani, akkor ajánlott együtt kortyolgatni a termékeket. Napi négyszer, 200 mg-ot szed, a dózis a kezelés alatt napi kétszer 400 mg-ra változtatható. Az azolcsoporton belül a legjobb hatással van a zygomycetesekre, a gombaellenes szerek közül a legjobb a mucormycosisra. Szintén javallt a candidiasis megelőzésére a neutropenia kockázatával társuló hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél, valamint az amfotericinnel vagy itrakonazollal szemben rezisztens felnőtt betegek invazív aspergillosisának kezelésére. ezen gyógyszerek intoleranciájában, de ebben az esetben még mindig a vorikonazol árnyékában marad.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az azol gombaellenes szerek kölcsönhatásokat okoznak különösen farmakokinetikai szinten más gyógyszerek biotranszformációjának gátlásával. Az azol gombaellenes szerek interakciós potenciálja gátló képességükből fakad citokróm P-450 izoenzimek, különösen gátolja a CYP3A4 izoenzimet. Az enzimgátlás lelassítja az anyagcserét, következésképpen egy másik, együtt alkalmazott gyógyszer plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezet, amelyet a megfelelő izoenzim biotranszformál. Ugyanakkor megnő az interakcióban lévő gyógyszerek dózisfüggő mellékhatásainak megnyilvánulásainak kockázata. Az enzimgátlás klinikai jelentősége abban rejlik, hogy az enzimindukcióval összehasonlítva a hatás viszonylag gyorsan megkezdődik, amelynek hatása csak az indukciós gyógyszer beadásának megkezdése után néhány nappal válik nyilvánvalóvá.
Ketokonazol, itrakonazol és vorikonazol gátolják az izoenzimet CYP3A4, amely a gyógyszerek több mint 30% -ának anyagcseréjében vesz részt. A flukonazol és a vorikonazol a CYP2C9 és a CYP2C19 izoenzimeket is gátolja. A ketokonazol és az itrakonazol lipofil anyagok. Felszívódásukat a gyomornedv pH-ja befolyásolja. A pH-t növelő gyógyszerek (H2-blokkolók, protonpumpa-gátlók, antacidok) csökkentik ezeknek a gyógyszereknek a felszívódását. A ketokonazol 800 mg/napnál nagyobb adagokig gátolja a CYP3A4-et. Terápiás dózisokban gátolja a CYP2C9-et, amely részt vesz a warfarin, a fenitoin metabolizmusában.
Másrészt az enziminduktorok, például a rifampicin, a karbamazepin, a barbiturátok felgyorsítják az azol gombaellenes szerek biotranszformációját, és plazmaszintjük a hatásos koncentráció alá csökkenhet.
Posakonazol uridin-difoszfáton keresztül metabolizálódik (UDP glükuronizációval (2. fázisú enzimek)). In vitro a P-glikoprotein (P-gp) kiáramlásának szubsztrátja. A posakonazol a CYP 3A4 gátlója. Posakonazol gátolja csak CYP 3A4, és ezért a posakonazollal szűkebb gyógyszerkölcsönhatások várhatók. A posakonazol és CYP 3A4 szubsztrátumok együttes alkalmazása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti, ami a mellékhatások gyakoribb előfordulását eredményezheti. Ezért a CYP 3A4 szubsztrátok plazmaszintjét ellenőrizni kell, és a posakonazol adagját szükség szerint módosítani kell.
Inhibitorok (verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin és mások), induktorok (rifampicin, rifabutin, egyes antiepileptikumok és mások) vagy a posakonazol eliminációs útjának induktorai növelheti vagy csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációjának együttes alkalmazását.
A gyógyszerszint terápiás monitorozása (TDM) hasznos a kezelés optimalizálására és a kábítószer-túladagolás vagy -adagolás megelőzésére. A TDM hasznos azoknál a betegeknél, akiket azol gombaellenes szerekkel együtt adnak olyan gyógyszerekhez, amelyekről ismert, hogy klinikailag fontos kölcsönhatásba lépnek az azolokkal. A TDM leggyakrabban az itrakonazolra, a vorikonazolra, esetenként a posakonazolra javallt. A flukonazol farmakokinetikája a legjobban jósolható. A flukonazol TDM-je ezért kevéssé fontos.
Használat triazol gombaellenes szerek a klinikai gyakorlatban az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációinak jelentős interindividuális változékonyságával és az amfotericin B-vel és az echinocandinokkal összehasonlítva a gyógyszerkölcsönhatások széles skálájával jár. Valamennyi triazol gombaellenes szer jelentősen gátolja az egyes citokróm P-450 izoenzimeket. Ezek az interakciók számos sztatin (pl. Szimvasztatin), immunszuppresszánsok, kalciumantagonisták és vinca-alkaloidok plazmaszintjének jelentős emelkedését eredményezik, ha azol gombaellenes szerekkel együtt adják őket. Az egyes azol gombaellenes szerek klinikai gyakorlatban történő alkalmazásakor figyelembe kell venni a gyógyszerkölcsönhatások fokozott kockázatát, az egyes azol gombaellenes szerek farmakokinetikájának változékonyságát, a felszívódás változását és a farmakogenetikai rendellenességeket.
A teljesség kedvéért olyan gyógyszerek, amelyeknek azolokkal kombinációban történő adagolása módosítást igényel, TDM vagy ellenjavallt, lehetnek: immunszuppresszánsok (ciklosporin, takrolimusz, metilprednizolon), warfarin, digoxin, fenitoin, dihidropiridinek, orális antidiabetikumok, sztatinok (szimvasztatin és HIV proteáz inhibitorok (ritonavir, indinavir, szakinavir), benzodiazepinek (triazolam, midazolam), vinca alkaloidok.
Következtetés
Az azol gombaellenes szerek, például a citokróm P-450 inhibitorok, sok gyógyszer anyagcseréjét zavarják. Ezek dózisfüggő interakciók, némelyik nagyon súlyos, halálos végződés lehetőségével. Az azol gombaellenes szerek közül a ketokonazol képes a legnagyobb mértékben gátolni a CYP3A4 izoenzimet. Ez a rendszerszintű adminisztráció csökkenéséhez vezetett.
Hivatkozások
Depont F. és mtsai. Kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások szisztémás gombaellenes szerekkel a klinikai gyakorlatban. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 2007, 1227 - 1233.
Gubinns P.O., Amsden J.R. Gombaellenes szerek gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásai és következményei a betegellátásban. Expert Opin Pharmacother, 6, 2005, 2231 - 2243.
Szétszórt H. Szisztémás gombaellenes szerek. Klin Farmakol Farm, 2008. 22., 40–44.