- elemeket
- absztrakt
- Háttér:
- mód:
- az eredmények:
- következtetés:
- A fő
- az eredmény
- Genotípus megoszlás hiperbilirubinaemiában és anélkül
- A hiperbilirubinémiában és anélkül szenvedő betegek jellemzői
- vita
- következtetés
- mód
- betegek
- AE besorolás
- Szekvenciaelemzés UGT1A1
- Statisztikai analízis
- Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról
- közzététel
elemeket
- Klinikai genetika
- Gyermekgyógyászati kutatás
absztrakt
Háttér:
A rosszindulatú daganatok kemoterápiája néha nem konjugált hyperbilirubinémiát okoz, ami a kezelés korai leállításához vezet. Értékeltük a bilirubin uridin-5-difoszfát (UDP) -glükuronosziltranszferáz (UGT1A1) génvariációk szerepét a hyperbilirubinemia konjugálatlan kialakulásában kemoterápia során gyermek leukémiás betegeknél.
mód:
Az UGT1A1 allélvariációit 25 japán gyermek hiperbilirubinémiás gyermekkori leukémiában (maximális szérum bilirubin koncentráció 3, 57 ± 1, 02 mg/dl) és 25 hiperbilirubinémiát nem szenvedő kontroll páciensben (0,92 ± 0,32 mg/dl) értékeltük, PCR-rel végzett közvetlen szekvenálással.
az eredmények:
Gilbert-szindrómás betegeknél a sárgaság általában koplalás, testmozgás, stressz, fertőzések és menstruáció során jelentkezik (19). Korábban közzétettünk két olyan leukémiás beteg esetjelentését, akik átmeneti enyhe, konjugálatlan hyperbilirubinémiában szenvedtek a rák kemoterápiája során májműködési zavarok nélkül (20). A vizsgálat célja az volt, hogy megvizsgálják az UGT1A1 variánsok hozzájárulását a kemoterápia által kiváltott konjugálatlan hyperbilirubinémiához gyermek leukémiás betegeknél.
az eredmény
Genotípus eloszlás hiperbilirubinaemiában és anélkül
Az összes beteg genotípusának megoszlását a az 1. táblázatban . A hiperbilirubinémia-csoportban kilenc beteg volt homozigóta az UGT1A1 * 6 (36%), 8 beteg heterozigóta az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 28 (32%), három beteg pedig homozigóta UGT1A1 * 28 miatt (12%). Az egyik beteg az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 7 heterozigóta vegyület volt (kb. 1456T> G, p.Y486D), egy pedig az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 25 heterozigóta vegyület volt (kb. 840C> A, p.C280X ). Két beteg heterozigóta volt az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 28 szempontjából. Összességében a 25 betegből 22-ben bialélikus eltérés volt (88%). Az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 28 allélfrekvenciája 0,58, illetve 0,30 volt.
Asztal teljes méretben
A kontrollcsoport csecsemőinek genotípusos elemzése nyolc vad típusú allélben szenvedő beteget (homozigóta UGT1A1 * 1) (32%), hét beteget mutatott heterozigóta UGT1A1 * 60 esetén (c.-3279T> G) (28%), négy beteget heterozigóta az UGT1A1 * 28 (16%) esetében három beteg heterozigóta az UGT1A1 * 6 (12%), két beteg heterozigóta az UGT1A1 * 6 és UGT1A1 * 60 (8%), egy pedig az UGT1A1 * 60 (4%) )). Ezen betegek egyike sem mutatott homozigóta vagy komplex heterozigóta UGT1A1 * 6 és UGT1A1 * 28 genotípust. Az UGT1A1 * 6 és az UGT1A1 * 28 allélfrekvenciája a kontroll csoportban 0, 1, illetve 0,08 volt. Az UGT1A1 * 6 allél frekvenciája a hiperbilirubinémiás csoportban (0, 58) szignifikánsan magasabb volt (x2 = 25, 7; P 2 = 7, 86; P = 0,05).
A hiperbilirubinémiában és anélkül szenvedő betegek jellemzői
A teljes szérum bilirubin összehasonlítása a kontroll és a hiperbilirubinémia között. A hiperbilirubinaemia csoportban a betegek maximális szérum bilirubin-koncentrációja 2,30 és 6,30 mg/dl között változott (átlagosan 3,57 ± 1, 02 mg/dl). A kontroll csoportban a maximális szérum bilirubin koncentráció 0,40 és 1,52 mg/dl között változott (átlagosan 0,92 ± 0,32 mg/dl). A T-teszt szignifikáns különbséget mutatott a teljes szérum bilirubin koncentrációban a két csoport között (* P
A szérum aszpartát-aminotranszferáz szintjének összehasonlítása a kontrollcsoportban és a hiperbilirubinémia csoportban. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (* P = 0, 111).
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
A szérum alanin-aminotranszferáz szintjének összehasonlítása a kontrollcsoportban és a hiperbilirubinémia csoportban. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (* P = 0, 154).
Teljes méretű kép
- Töltse le a PowerPoint diát
vita
A hiperbilirubinémiás csoportban a CTCAE mértéke szignifikánsan magasabb volt, mint a hiperbilirubinémia nélküli csoportban. A vizsgálati csoport gyermekgyógyászati leukémia/lymphoma protokollja szerint a hyperbilirubinémiás csoportban a rák kemoterápiáját meg kell szakítani vagy el kell halasztani a halálos kimenetelű AE megelőzése érdekében. A késleltetett kemoterápia azonban növeli a relapszus és a leukémia elégtelen indukciójának kockázatát (1).
Másrészt, ha az UGT1A1 bialélikus variációjú leukémiás betegeknél a rák kemoterápiája során májműködési zavarok nélkül hiperbilirubinémia alakul ki, akkor ezt a hiperbilirubinémiát nem kemoterápiával összefüggő AE okozza, hanem inkább Gilbert-szindróma eredménye. Ezért a kezelést nem szabad lemondani vagy felfüggeszteni, és megfelelő kezelési rendet lehet követni. Berrueco és mtsai. (27) feltárta, hogy az UGT1A1 * 28 allélre homozigóta akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermekkorú betegek hajlamosak átmeneti hiperbilirubinémia kialakulására a rák kemoterápiája során. Arra a következtetésre jutottak, hogy a Gilbert-szindrómát figyelembe kell venni a bilirubinszint növelésekor a hepatitis vagy a hemolízis bizonyítéka nélkül. A korai diagnózis megakadályozná a kemoterápia szükségtelen megváltoztatását. Vizsgálatunk során nem értékeltük a pajzsmirigy működését, a haptoglobin szintet vagy a hideg agglutinin szintet, és nem végeztünk közvetlen antiglobulin tesztet. Ezért nem zárhattuk ki teljesen a hypothyreosis és az autoimmun hemolitikus anaemia érintettségét. Vizsgálatunk eredménye azonban alátámasztja következtetésüket, és az UGT1A1 * 6, Kelet-Ázsia másik fontos változata, valószínűleg szerepet játszik a kemoterápia által kiváltott hyperbilirubinemia kialakulásában is.
A Gilbert-szindróma az egyik leggyakoribb veleszületett anyagcserezavar. Leukémiás betegeknél a Gilbert-szindróma prevalenciáját a lakosság 3-8,6% -ára becsülik. Ezért kemoterápia által kiváltott hyperbilirubinaemiában szenvedő betegeknél az UGT1A1 genetikai elemzése szükséges, mielőtt a rákellenes szerek miatti AE-k értékelése a CTCAE rendszer segítségével történik.
következtetés
A kemoterápia által kiváltott konjugált hyperbilirubinemia a Gilbert-szindróma tünete. Nem szükséges abbahagyni a kemoterápiát, ha az UGT1A1 bialélikus változatai beigazolódnak azoknál a betegeknél, akiknél konjugálatlan hyperbilirubinaemia alakul ki májműködési zavarok nélkül, mivel a tünet Gilbert-szindrómának köszönhető, és nem jelzi a kemoterápiás szer AE-jét.
mód
betegek
Az érintett betegek jellemzőit a a 2. táblázatban . Összesen 25 akut leukémiában (13 ALL és 1 akut myeloid leukémiában) szenvedő 25 gyermek (13 férfi és 12 3–16 éves nő, átlagosan 7,25 év) akut átmeneti, konjugálatlan hyperbilirubinaemia (> 2,0 mg/dl) volt A vizsgálat magában foglalta a májműködési zavar és a hemolitikus vérszegénység nélküli rák kemoterápiáját.
A klinikai állapot és a családtörténet alapján nem volt hipotireózisban gyanús beteg.
A kemoterápia befejezése után a szérum bilirubin koncentrációja kevesebb mint 1 mg/dl-rel javult ezeknél a betegeknél. A kontroll csoportba 25 olyan beteg (1-17 év közötti; közepes, 5, 84 r) leukémiás (20 ALL-es és 5 akut myeloid leukémia) beteg került be, akiknél a rák kemoterápiája során nem volt konjugálatlan hiperbilirubinémia. A maximális szérum bilirubin koncentráció a kontroll csoportban kevesebb, mint 2,0 mg/dl volt. Ezt a tanulmányt a Shiga Orvostudományi Egyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá.
AE besorolás
A betegek AE-jeit, beleértve a hiperbilirubinémiát és a transzaminázszinteket, a CTCAE rendszer (4.0 verzió) segítségével értékelték, amelyet az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézete (28) tart fenn, és amelyet a rák klinikai gyakorlatában széles körben alkalmaznak a rák káros hatásainak dokumentálására. kezelés. A CTCAE fokozat az 1–5 skálán tükrözi az AE súlyosságát, egyedi klinikai leírásokkal, ezen általános irányelv alapján (ahol az 1. fokozat enyhe, az 5. fokozat pedig halálos). A hiperbilirubinaemia mértékét a teljes szérum bilirubinszint határozza meg az életkorra standardizált normálérték (ULN) felső határának megfelelően (29).
1. fokozat (enyhe): 1,5 - 3, 0, 0 ULN; 3. fokozat (súlyos):> 3, 0 - 10, 0 × ULN; 4. szint (deaktiválás vagy életveszélyes):> 10,0 × ULN; 5. szakasz: halál. A májkárosodás besorolását a máj transzamináz szintje (AST és ALT) határozza meg az alábbiak szerint: 1. fokozat (enyhe): ULN - 3,0 × ULN; 2. szint (közepes):> 3, 0–5, 0 × ULN; 3. fokozat (súlyos):> 5, 0 - 20, 0 × ULN; 4. szint (deaktiválás vagy életveszélyes):> 20,0 × ULN; 5. szakasz: halál. A jelenlegi irányelvek szerint, ha a gyermekkori leukémiáknál a kemoterápia során több mint 3. fokú hyperbilirubinaemia alakul ki, bár májműködési zavar és haemolyticus anaemia nélkül, a kemoterápiát abba kell hagyni vagy el kell halasztani, vagy a.
Az UGT1A1 szekvenciaelemzése
Statisztikai analízis
A szérum bilirubin csúcskoncentrációt és a transzamináz szintet statisztikailag hasonlítottuk össze a hiperbilirubinémiás csoport és a kontrollcsoport között t-teszttel; Az X 2 elemzést nyers frekvenciákon hajtottuk végre az IBM SPSS (22.0 verzió; IBM Corporation, Armonk, NY) és a JMP9 (SAS Institute, Cary, NC) alkalmazásával.
Nyilatkozat a pénzügyi támogatásról
Ezt a munkát részben támogatta a Japán Oktatási, Tudományos és Kulturális Minisztérium tudományos kutatási támogatásának támogatása (15K09710 számú támogatás).