AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Competact 15 mg/850 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden tabletta 15 mg pioglitazont (hidroklorid formájában) és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
A tabletta fehér vagy csaknem fehér, hosszúkás, filmbevonatú, egyik oldalán „15/850”, a másik oldalon „4833M” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Competact a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek második vonalbeli kezelésére javallt, különösen azoknak az elhízott betegeknek, akik a legmagasabb tolerált dózisú metformin monoterápia alkalmazásával nem tudják elérni a cukorbetegség megfelelő kontrollját.
A pioglitazon-kezelés megkezdése után a betegek válaszát 3-6 hónap elteltével értékelni kell (pl. A HbA1c csökkenése). A pioglitazon-kezelést abba kell hagyni, ha a betegek nem reagálnak megfelelően. A hosszú távú kezelés potenciális kockázata miatt a kezelés elért előnyeinek fennmaradását a következő rutinellenőrzések során kell megerősíteni (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A Competact ajánlott adagja 30 mg/nap pioglitazon plusz 1700 mg/nap metformin-hidroklorid (ezt az adagot naponta kétszer egy Competact 15 mg/850 mg-os tablettával lehet elérni).
A Competactra való áttérés előtt mérlegelni kell a pioglitazon dózisának titrálását (hozzáadva az optimális metformin adaghoz).
Klinikailag megfelelő esetekben fontolóra lehet venni a metformin monoterápiáról a Competactra történő közvetlen átállást.
Speciális betegcsoportok
Mivel a metformint a vesék választják ki, és az idős betegeknél általában csökken a vesefunkció, a Competact-ot szedő idős betegek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az orvosoknak a legalacsonyabb elérhető dózissal kell elkezdeniük a kezelést, és fokozatosan növelniük kell, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálják (lásd 4.4 Folyadékretenció és szívelégtelenség).
Vesekárosodás
A Competact nem alkalmazható veseelégtelenségben vagy veseműködési zavarban (a normál felső határának 2,5-szerese a kreatinin-clearance szintje) vagy a májbetegség egyéb tüneteiben szenvedő betegeknél.
Javasoljuk, hogy a májenzim szintjét rendszeres időközönként ellenőrizzék, amint azt a Competact terápia megkezdése után klinikailag indokolták. Ha az Competact-kezelés alatt az ALT-szint a normálérték felső határának háromszorosára emelkedik, a májenzim szintjét a lehető leghamarabb ellenőrizni kell. Ha maradnak az ALT értékek >3x a normál érték felső határa, a kezelést le kell állítani. A májműködési zavar tüneteinek kialakulása esetén, mint pl. megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság és/vagy sötét vizelet, a májenzimek szintjét ellenőrizni kell. A beteg klinikai értékelése és a laboratóriumi vizsgálatok eldöntik, hogy a beteg folytatja-e a Competact szedését. Ha sárgaság figyelhető meg egy betegnél, a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni.
Súlygyarapodás
A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást figyeltek meg, ami a zsír felhalmozódásának és egyes esetekben a folyadékretenciónak köszönhető.
Bizonyos esetekben a súlygyarapodás a szívelégtelenség jele lehet, ezért a betegeket szorosan ellenőrizni kell a súlygyarapodás szempontjából.
Kismértékű hemoglobin (4% relatív csökkenés) és hematokrit (4,1% relatív csökkenés) csökkenést figyeltek meg a pioglitazonnal végzett kezelés során, összhangban a hemodilúcióval. Hasonló változásokat figyeltek meg a metforminnal kezelt betegeknél (a hemoglobin relatív csökkenése 3-4% és a hematokrit 3,6-4,1%).
A pioglitazonnal kettős orális szulfonilkarbamiddal kezelt betegeknél fennáll a dózistól függő hipoglikémia kockázata, ezért szükség lehet a szulfonilurea adagjának csökkentésére.
A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során beszámoltak a tiazolidinedionokkal, köztük a pioglitazonnal összefüggő csökkent látásélességű diabéteszes macula ödéma kialakulásáról vagy súlyosbodásáról. Ezen betegek közül sok esetben egyidejű perifériás ödémáról számoltak be. Nem világos, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a makulaödéma között, de a vényköteleseknek fokozott figyelmet kell fordítaniuk a makulaödéma lehetséges kialakulására, ha a betegek látásélességi rendellenességekről számolnak be; szemészeti vizsgálatot kell fontolóra venni.
Mivel a Competact metformin-hidrokloridot tartalmaz, a kezelést 48 órával az általános érzéstelenítésben végzett elektív műtét előtt fel kell függeszteni, és ezt a kezelést általában 48 órán belül nem szabad elkezdeni.
Jód kontrasztanyag beadása
A jódos kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása radiológiai vizsgálat során veseelégtelenséghez vezethet. A metformintartalom miatt a Competact kezelést a vizsgálat előtt vagy alatt fel kell függeszteni, és a kezelést csak a vizsgálat után 48 órával szabad folytatni, hacsak a vesefunkciót később nem értékelték és nem állapították meg a normális értékeket (lásd 4.5 pont).
Policisztás petefészek szindróma
Az inzulin erősödése miatt a pioglitazon-kezelés az ovuláció újrakezdéséhez vezethet policisztás petefészek-szindrómában szenvedő betegeknél. Ezeknek a betegeknek fennállhat a terhesség kockázata. A betegeknek tisztában kell lenniük a terhesség kockázataival, és a pioglitazon kezelése vagy felmerülése esetén abba kell hagyniuk őket (lásd 4.6 pont).
A nőknél a törések gyakoribb előfordulását figyelték meg a törések mint randomizált, kontrollált, kettős-vak klinikai vizsgálatok mellékhatásaként végzett összesített elemzésében (lásd 4.8 pont).
A törések számított gyakorisága 1,9 törés/100 betegév volt a pioglitazonnal kezelt nőknél, míg az összehasonlítóval kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév. Így a pioglitazonnal kezelt nőknél megfigyelt megnövekedett töréskockázat ebben a kohorszban 0,8 törés/100 betegév felhasználás.
Egyes epidemiológiai tanulmányok szerint a törések megnövekedett kockázata megközelítőleg azonos a férfiaknál és a nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú kezelése során figyelembe kell venni a törések kockázatát (lásd 4.8 pont).
A pioglitazont körültekintően kell alkalmazni citokróm P450 2C8 inhibitorok (pl. Gemfibrozil) vagy induktorok (pl. Rifampicin) egyidejű alkalmazása esetén. A glikémiás kompenzációt szorosan ellenőrizni kell. Figyelembe kell venni a pioglitazon adagjának az ajánlott dózison belüli módosítását vagy a cukorbetegség kezelésének módosítását is (lásd 4.5 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Competact-nal nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatokat. A következő adatok az egyes gyógyszerekről (pioglitazon és metformin) rendelkezésre álló információkat mutatják.
A jódos kontrasztanyagok intravaszkuláris beadása radiológiai vizsgálatok során veseelégtelenséghez vezethet, ami metformin felhalmozódást és tejsavas acidózis kockázatát eredményezheti. A metformin-kezelést a vizsgálat előtt vagy alatt fel kell függeszteni, és a vizsgálatot követő 48 órán belül nem szabad elkezdeni, kivéve, ha ezt követően megvizsgálták a vesefunkciót és nem állapították meg a normális értékeket.
A Competacte-ban a metformin miatt fokozott a tejsavas acidózis kockázata akut alkoholos mérgezésben (különösen éhezés, alultápláltság vagy májelégtelenség esetén) (lásd 4.4 pont). Kerülje az alkohol és az alkoholt tartalmazó gyógyszerek fogyasztását.
A vese tubuláris szekrécióval kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl. Cimetidin) inkompatibilisek lehetnek a metforminnal a közös vese tubuláris bejuttató rendszereknél. Hét egészséges önkéntesnél végzett vizsgálat kimutatta, hogy a napi kétszer 400 mg cimetidin 50% -kal, a Cmax pedig 81% -kal növelte a szisztémás metformin expozíciót (AUC). Ezért a glikémiás kontroll szoros figyelemmel kísérését, az ajánlott dózison belüli dózismódosítást, valamint a vese tubuláris kiválasztással eliminált kationos gyógyszerek együttes alkalmazása esetén mérlegelni kell a cukorbetegek kezelésének megváltoztatását.
A pioglitazon és a gemfibrozil (a citokróm P450 2C8 inhibitora) együttes alkalmazása a pioglitazon AUC-értékének háromszorosát eredményezi. Mivel fennáll a dózisfüggő nemkívánatos események gyakoribb előfordulásának esélye, előfordulhat, hogy a piemlitazon adagját csökkenteni kell, ha gemfibrozillal együtt adják. A glikémiás kompenzációt szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A pioglitazon és rifampicin (a citokróm P450 2C8 induktora) együttes alkalmazása a pioglitazon AUC 54% -os csökkenését eredményezi. Szükség lehet a pioglitazon dózisának növelésére, ha rifampicinnel együtt adják. A glikémiás kompenzációt szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
A glükokortikoidok (szisztémás és helyi alkalmazás), a béta-2-agonisták és a diuretikumok belső hiperglikémiás aktivitással bírnak. A beteget erről tájékoztatni kell, és gyakrabban kell ellenőrizni a vércukorszintjét, különösen a kezelés kezdetén. Szükség esetén az antidiabetikus szer adagját módosítani kell egy másik gyógyszerrel történő kezelés alatt és abbahagyása után.
Lehetséges, hogy az ACE-gátlók csökkentik a vércukorszintet. Szükség esetén az antidiabetikus szer adagját módosítani kell egy másik gyógyszerrel történő kezelés alatt és abbahagyása után.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazon nem befolyásolja szignifikánsan a digoxin, warfarin, fenprokumon és metformin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját. A citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4 fő indukálható altípusainak indukcióját humán vizsgálatokban nem figyelték meg. A citokróm P450 altípus gátlását in vitro vizsgálatok nem mutatták ki. Ezért kölcsönhatások olyan gyógyszerekkel, amelyeket ezen enzimek metabolizálnak, pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-blokkolók és HMGCoA reduktáz inhibitorok.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem állnak rendelkezésre preklinikai vagy klinikai adatok a Competact terhesség vagy szoptató nők expozíciójáról.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A Competact nem ajánlott fogamzóképes nők számára, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a beteg teherbe kíván esni, a Competact kezelést fel kell függeszteni.
A pioglitazon kockázata
Nincs megfelelő adat a pioglitazon terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást, de a farmakológiai hatásokkal összefüggésben magzati toxicitást (fetotoxicitást) mutattak (lásd 5.3 pont).
A metforminnal kapcsolatos kockázat
Állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást. Kis klinikai vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a metformin malformáns.
A Competact nem alkalmazható terhesség alatt. Terhesség esetén a Competact kezelést fel kell függeszteni.
A pioglitazon és a metformin egyaránt megtalálható a szoptató patkányok tejében. Nem ismert, hogy a szoptatás a gyermek ki van-e téve a gyógyszer hatásának. Ezért a Competact nem alkalmazható szoptató nőknél (lásd 4.3 pont).
A pioglitazonnal végzett állat-termékenységi vizsgálatokban a párzásra, az impregnálásra vagy a termékenységi indexre gyakorolt hatást nem figyeltek meg.
Amikor a metformint 600 mg/kg/nap dózisig adták, ami a testfelülethez viszonyítva a háromszorosa a maximálisan ajánlott napi emberi dózisnak, a hím vagy nőstény patkányok termékenysége nem változott.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Competact nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban azokat a betegeket, akik látássérültek, figyelmeztetni kell a gépjárművezetés és gépek kezelése előtt.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokat végeztek Competact tablettákkal, valamint pioglitazon és metformin egyidejű alkalmazásával (lásd 5.1 pont). Hasi fájdalom, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás fordulhat elő a kezelés kezdetén, ezek a mellékhatások gyakoriak, de sok esetben spontán megszűnnek. A tejsavas acidózis súlyos mellékhatás, amely nagyon ritkán fordulhat elő (99%).
A pioglitazon nagymértékben metabolizálódik a májban az alifás metiléncsoportok hidroxilezésével, főként a citokróm P450 2C8 útján, bár kis mértékben más izoformák is érintettek lehetnek. A hat azonosított metabolit közül három aktív (M-II, M-III és M-IV). Figyelembe véve az aktivitást, a koncentrációkat és a plazmafehérjékhez való kötődést, a pioglitazon és az M-III metabolit hatékonysága azonos. Az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz hozzávetőlegesen háromszorosa a pioglitazonhoz képest, míg az M-II metabolit aktivitása minimális.
Az in vitro vizsgálatok során a pioglitazon nem bizonyítottan gátol semmilyen citokróm P450 altípust. A fő indukálható citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4 izoenzimek indukcióját emberben nem bizonyították.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazon nincs jelentős hatással a digoxin, warfarin, fenprokumon és metformin farmakokinetikájára vagy farmakodinamikájára. A pioglitazon együttadása gemfibrozillal (a citokróm P450 2C8 inhibitora) vagy a rifampicinnel (a citokróm induktora)
P450 2C8) növekedéshez vezet, ill. a pioglitazon plazmakoncentrációjának csökkenése (lásd 4.5 pont).
Emberben az izotóppal jelzett pioglitazon orális beadását követően a székletben magasabb radioaktivitási szint (55%), a vizeletben alacsonyabb (45%) volt. Állatokban csak kis mennyiségű változatlan pioglitazon mutatható ki a vizeletben vagy a székletben. Emberben a változatlan pioglitazon átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából 5-6 óra, aktív metabolitjai pedig 16-23 óra.
A pioglitazon egyensúlyi állapotú farmakokinetikája 65 éves vagy annál idősebb betegeknél hasonló a fiatalokénál.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint a normál vesefunkcióval rendelkezőké, bár a nem metabolizálódó szülő orális clearance-e hasonló. Ezért a szabad (nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.
Májkárosodásban szenvedő betegek
A pioglitazon teljes plazmakoncentrációja csak az eloszlás térfogatának növekedésével változik. Ezért a belső clearance csökken a pioglitazon szabad frakciójának nagyobb hányadával együtt.
A metformin orális beadása után a tmax 2,5 óra alatt érhető el. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél körülbelül 50-60%. Szájon át történő beadás után a székletben a fel nem szívódott frakció 20-30% volt.
Szájon át történő alkalmazás után a metformin felszívódása dózisfüggő és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája várhatóan nem lineáris. A szokásos metformin adagolás és adagolási rend szerint az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül eléri, és általában kevesebb, mint 1 mg/ml. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintje (Cmax) még a maximális dózisoknál sem haladta meg a 4 mg/ml-t.
Étellel történő beadás csökkenti a metformin mértékét és kissé meghosszabbítja a metformin felszívódását. 850 mg adagolását követően 40% -kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25% -os AUC csökkenést és 35 perces növekedést figyeltek meg a plazma csúcskoncentrációig. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin átjut az eritrocitákba. A maximális vérszint alacsonyabb, mint a maximális plazmaszint, és körülbelül ugyanabban az időben fordul elő. Az eritrociták nagy valószínűséggel másodlagos eloszlási rekeszt jelentenek. Az átlagos Vd a 63 - 276 l közötti tartományban van.
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.
A metformin renális clearance-e> 400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval ürül ki. Szájon át történő beadás után a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra nyilvánvaló. Vesekárosodás esetén a renális clearance csökken a kreatininhez képest, ezért az eliminációs felezési idő meghosszabbodik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
5.3 A preklinikai biztonságossági adatok
Állatkísérleteket nem végeztek a kombinált Competact alkalmazásával. Az alábbi adatok a kizárólag pioglitazonnal vagy metforminnal végzett vizsgálatok eredményei.
A toxikológiai vizsgálatok során a piodlitazon egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak történő ismételt beadása után a hemodilúcióval, vérszegénységgel és reverzibilis excentrikus kardiális hipertrófiával összefüggő plazma térfogat növekedést figyeltek meg. Ezenkívül fokozott zsírtárolást és beszivárgást találtak. Ezeket a megállapításokat minden fajnál megfigyelték a klinikai gyakorlatban a gyógyszer expozíciójának 44-szeres plazmakoncentrációjánál. Állatkísérletek kimutatták a magzat növekedésének károsodását, ami annak tulajdonítható, hogy a pioglitazon csökkenti az anyai hiperinsulinémiát és növeli az inzulinrezisztenciát a terhesség alatt, ezáltal csökkentve a magzati növekedés metabolikus szubsztrátjainak elérhetőségét.
Számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálat nem erősítette meg ezt a tulajdonságot pioglitazonnal. A pioglitazont legfeljebb 2 évig tartó patkányokban a hyperplasia (hím és nőstény) és a hólyagdaganatok (hím) fokozott előfordulását figyelték meg.
A hím patkányokban a tumorigénes válasz megfigyelésének fiziológiai alapjaként meghatározták a vizeletkő kialakulását és jelenlétét, majd irritációt és hiperpláziát. 24 hónapos mechanizmus-hatás vizsgálat hím patkányokon azt mutatta, hogy a pioglitazon a hólyag hiperplasztikus elváltozásainak gyakoribb előfordulását adta. Az étrendi savanyítás jelentősen csökkentette, de nem szüntette meg a daganatok előfordulását. A mikrokristályok jelenléte rontotta a hiperplasztikus választ, de nem tekintették a hiperplasztikus változások elsődleges okának. Nem zárható ki az hím patkányok tumorigénes reakciója miatt az emberre gyakorolt hatás.
A pioglitazonra adott tumorgenikus választ nem figyelték meg bármelyik nemű egereknél. A hólyag hiperpláziáját legfeljebb 12 hónapig figyelték meg pioglitazont kapó kutyáknál vagy majmoknál.
A familiáris adenomatózus polipózis (FAP) állatmodelljében két további tiazolidindionokkal történő kezelés megnövekedett tumorszámot eredményezett a vastagbélben. Ennek a megállapításnak a jelentősége nem ismert.
A farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, rákkeltő és reprodukciós toxicitási preklinikai adatok nem jelentenek különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz povidon (K30)