- K. Bruchatá, R. Čižmáriková
- Új ariloxi-amino-propanol-származékok - kapcsolat a szerkezet és a biológiai hatás között
- Farm Obz, 79, 2010, 10, p. 287-293
A munka áttekintést nyújt az ariloxi-amino-propanol típusú új származékokról, valamint kémiai szerkezetük és biológiai aktivitásuk kapcsolatáról. Az aromás gyűrű és a nitrogénatomon lévő helyettesítők széles körű helyettesítésének lehetősége kombinált farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek előállításához vezet. Ezek a vegyületek nemcsak a β-adrenerg receptor (βAR), hanem a β-adrenerg receptor (βAR) iránt is affinitást mutatnak. Minden vegyület gerince az oxipropan-2-ol-lánc, amely előfordul
mind a klasszikus β-szimpatolitikumokban, amelyek kardio-szelektív, antiarrhythmiás és antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek, mind a lipolitikus tulajdonságú β-agonistákban, mind a központi idegrendszerre ható 5-HT1A antagonistákban.
Kulcsszavak: ariloxi-amino-propanolok - kémiai szerkezet - biológiai aktivitás.
A szerkezet alapja egy 3-amino-propán-2-ol-lánc, amelyhez aromás gyűrű kapcsolódik oxigénen keresztül. Ezt a gyűrűt azonban helyettesítheti egy heterociklus, amely lehet részben hidrogénezett vagy többszörösen helyettesített, vagy több gyűrűvel helyettesíthető.
Lengyel szerzők egy sor 1,5-difenil-1H-1,2,4-triazol-3-ol-származékot készítettek, amelyek potenciálisan vérnyomáscsökkentő és antiaritmiás aktivitással bírnak. A vegyületek közül csak az (I) általános képletű vegyület mutatott alacsony affinitást az a-AR iránt, az a-AR iránt az N-metil-piperazin szubsztituens iránt nem volt affinitása (5).
Bizonyos 4-hidroxi-1,7,8,9,10-pentametil-4-azatriciklo [5.2.1.02,6] dec-8-én-3 4-amino-2-hidroxi-propoxi-származékainak tervezése és szintézise, 5- dion nem erősítette meg a triciklikus csoportosulás előnyeit. A farmakológiai aktivitást a CGP 12177 helyettesítésének képességeként vizsgálták a patkány kéreg specifikus kötőhelyeiről. Csak a nitrogénatomon dietil- és izopropil (II) csoportokat tartalmazó vegyületeknek volt gyenge β-antagonista aktivitása (6). Az aril hasonló cseréje a triciklusos gyűrűhöz az izopropil (III) és a terc-butil csoportok megtartása mellett csak gyenge β-antagonista aktivitást eredményezett (7) (I - III képletek).
Az indazoloxi-amino-propanolok közül pindolol-izosztere, N-szubsztituált 1-amino-3 - [(1-metil-fenil) -1H-indazolil-oxi] -propan-2-ol, amelyben az indazol-gyűrűt az 1. helyzetben lévő metil és az amin szubsztituálják. csoport szekunder, elágazó láncú alkil-, cikloalkil- és aromás szubsztituenssel, vagy ez a csoport egy piperidin- vagy piperazingyűrű tercier beépülése, szerkezetileg, de aktivitása szerint is a legérdekesebb IV vegyület, amely a legmagasabb antiaritmiás és helyi érzéstelenítő aktivitást mutatta. Amikor a fenil helyettesítette az N1 nitrogént, ezek a vegyületek kevésbé voltak aktívak antiaritmiás szerként (8).
A 3-metoxi-1,2-benzizotiazol-5- vagy 7-il-oxi-amino-propanolok (V) heterociklusos sorozatában megfigyelték, hogy míg a 4-metoxi-benzol-szulfonamid-csoporttal rendelkező 5- és 7-szubsztituált származékok nincsenek β-blokkoló aktivitással, az 5-szubsztituált származékok hatékonyabbak, mint a 7-szubsztituáltak. Mindegyiknek görcsoldó hatása van, amely a Ca 2+ -antagonizmushoz kapcsolódik (9) (IV - V képletek). A para-amidcsoport 1-oxo-izoindolinba vagy 4- (5,6-dimetoxi-1-oxo) indolinba történő beépítése fokozott kardioszelektivitást eredményez a fenoxi-amino-propanolokkal. A dimetoxi-csoportok beépítése az 1-oxo-izoindolin-származékok (VI) 5,6-os helyzetébe a β1-adrenoreceptor affinitás csökkenéséhez és a β2-adrenoreceptor iránti affinitás növekedéséhez vezet. A (VII) izopropil-származékok ezekben a vegyületekben aktívabbak, mint a (10) képletű terc-butil-csoportok. Az amidcsoport ciklikizálása 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-származékokat eredményezett, amelyek kutya szívében vizsgálták az inotrop, kronotrop és koszorúér-dilatációs aktivitást, valamint a β1/β-adrenoreceptor iránti affinitást. A leghatékonyabb a praktolol VIII-hoz hasonló kardioszelektív származék volt (11) (VI - VIII képlet).
Xanthonoxi-amino-propanol-sorozat? A flavonoxiaminopropanolok vérnyomáscsökkentő hatást mutattak spontán hipertóniás patkányokban. Az aminopropanol kémiailag felelős a β-blokkoló aktivitásért, a xantonok pedig a Ca 2+ csatornák blokkolásáért. A xantonol-analógok kifejlesztése során kísérletet tettek a p-adrenerg blokád, a Ca 2+ csatorna blokád és az értágítás előnyeinek egy molekulában való egyesítésére, kompenzálva ezzel a nemkívánatos hatást. A fejlődés alapja a xantonolol (IX) volt, amely nem β-blokkoló, rendelkezik β-blokkoló tulajdonságokkal, de nincs jó hipotenzív hatása (12, 13).
A piperazin-csoportokat tartalmazó 2,4- vagy 2-metil-6-szubsztituált xanton-származékokat antiaritmiás, antihipertenzív aktivitás, valamint a β- és β-adrenoreceptorok affinitása és szelektivitása szempontjából teszteltük. Megállapították, hogy a szubsztituálatlan fenil-piperazin-származékok X-aktivitása nagyobb.
A 4. pozícióban aril-oxi-propanol-lánccal rendelkező származékok nagyon jó antiaritmiás aktivitást és affinitást mutattak mind az a1 adrenerg receptor, mind az a1-adrenoreceptor receptorok iránt (14). A xanton megőrzésével és az alaprész megváltoztatásával származékokat készítettünk és teszteltük antiarritmiás, görcsoldó és hipotenzív aktivitás szempontjából. A legkifejezettebb antiaritmiás aktivitás a XI és XII vegyületekben volt. Amikor az allil a nitrogénatomon volt, a XIII vegyület szintén affinitott a β1-adrenoreceptorhoz. Úgy tűnik, hogy az allilamino-csoport az antihipertenzív aktivitás új potenciális fragmense. A hidroxilcsoport bevezetése az eredeti terc-butil-csoportba az adrenalin által kiváltott antiaritmiás aktivitás jelentős növekedését mutatta (15) (IX - XIII képletek).
Az empirikus fejlődés az ariloxi-amino-propanolok csoportjában különösen az előnyös kardioszelektivitás irányába tolódott el, ami a nem szelektív p-blokkolók negatív mellékhatásainak kiküszöbölése és szélesebb terápiás alkalmazás szempontjából kívánatos. A pulyka eritrocitáinak membránján és a patkány tüdő homogenizátumán a kardio-szelektív praktololból (XIV) származó vegyületek esetében végzett szűrés azt mutatta, hogy a fenilgyűrű (XV) para-helyzetében levő terjedelmes szubsztituens csökkenéshez vezet a A1 és az a-adrenoreceptor iránti affinitás növekedése. Általában a terc-butilcsoportot tartalmazó vegyületek nagyobb affinitással rendelkeznek a β-adrenoreceptor iránt, mint az izopropil-származékok, a piperazin-származékok nem mutattak affinitást a β-adrenoreceptor iránt (16). Szerkezetileg hasonló XVI vegyület (DPJ 890) nagyobb szelektivitással rendelkezik a miokardiális? AR ellen, mint a XVII vegyület (DPJ 955) (17).
Az Oxalate PP-34 (XVIII) egy kardioszelektív A AR antagonista, antiaritmiás és kardioprotektív potenciállal rendelkezik patkányok ischaemia-reperfúziós sérülései ellen, és jelentősen csökkent az aritmiák, az infarktus mérete és a nekrózis (18). Jindal és mtsai. beépítette a timolvázat aromás gyűrűként. Nem szelektív? -Blokkolókat készítettek. Ilyen például a DPJ-576 (XIX). A terc-butil-nitrogénatomon lévő származékok aktívabbak voltak, mint az a-szimpatolitikumok a (19) izopropil-származékhoz képest (XIV - XIX képletek).
A chalkone alapú ariloxi-amino-propanol-származékok antihiperglikémiás aktivitást mutattak patkányokban. A XX vegyület volt a legtöbb glikémiás szint-csökkenés a cukor cukorbetegségének kísérleti patkánymodelljében indukált szacharóz és sztreptozocin esetében. Az izopropil-amin és a fenil-piperazin fragmentummal rendelkező vegyületek nem voltak hatékonyak. Az aril-oxi-amino-propanol-lánc cseréje a kalkon 3-tól 4-ig nem mutatott szignifikáns változást az antihiperglikémiás aktivitásban (20) (XX képlet).
A vanillin eredetű βAR blokkolókat β-szimpatolitikus és antioxidáns aktivitásuk szempontjából tesztelték. Az antioxidáns aktivitást az 1. helyzetben lévő β- és β-telítetlen oldalláncuk, valamint az orto-szubsztituens-metoxicsoport okozhatja. Ezek olyan vanillin (XXI) származékok, amelyekben a 4. helyzetben lévő karbaldehidcsoportot kicserélték. Ezek a vegyületek kardioszelektívek. Ha a 2- (2-metoxi-fenoxi) -etil-amin-csoportot bázikus részként beépítettük, további p-szimpatolitikus aktivitást detektáltunk, de a kardioszelektivitás elveszett (21) (XXI képlet).
Az éter-oxigén helyettesítésével az 1- (4-fluor-fenil) -4- [3- (2-, 3- és 4-alkoxi-fenil-karbamoil-oxi) -2-hidroxi-propil-piperazinium] -kloridok származékainak egy csoportját az aromás gyűrű alkoxicsoportjával állítottuk elő. . Megfigyelték az ouabain által indukált lehetséges antiaritmiás aktivitást tengerimalacokban. Az oxi-aminopropanol, mint β-blokkoló fragmens, felelős a β-szimpatolitikus aktivitásért, a terjedelmes N-fenil-piperazin-fragmens affinitással rendelkezik a β1AR iránt, és ezáltal potenciálisan értágító hatású. A vizsgált szerkezetek közül a leghatékonyabb a XXIV (25) általános képletű vegyület volt (XXIV képlet).
A szubsztituens aminopropanol oldallánc nitrogénre gyakorolt hatásának vizsgálata kimutatta, hogy az aAR iránti affinitást és az azt követő a-szimpatolitikus aktivitást elsősorban elágazó láncú alkilcsoportok: izopropil és terc-butil határozzák meg. Az alaprész módosításával a harmadik generációs β-blokkolókra jellemző kardioszelektivitás vagy további β-blokkoló tulajdonságok érhetők el farmakológiai hatásukban, ha terjedelmes szubsztituens van jelen a nitrogénen (26). Valójában a β1AR piperazin gyűrűkhöz való ligandum kötődésének egyik alapvető követelménye megfelelő távolságban egy protonáló nitrogénhez kapcsolódik.
Az 1- (2-metoxi-fenil) -piperazin gyűrűvel rendelkező vegyületek mutatják a legnagyobb AAR affinitást. A β-affinitás lánc és az oxi-propanol β-blokkoló farmakofor összekapcsolása 1,4-benzotiazin-származékokban érdekes vegyületeket eredményez, amelyek nagy affinitással rendelkeznek a p-affinitás iránt. AR?, Amely új modellt képezhet a vérnyomáscsökkentők (XXV) számára (27).
Az etil-összekötő oxipropanollal történő helyettesítése a labetalol-analógban váratlanul csökkentette a β-blokkoló aktivitást. Az 1-metil-3-fenil-propil-amin (XXVI) általános képletű (2-metoxi-fenil) -piperazinnal történő helyettesítése a β-blokkoló aktivitás növekedését eredményezte (28) (XXV - XXVI képletek). Bisi és mtsai. a zatebradin alapját vette át, amelyet az 1980-as években "kifejezetten bradikardizáló szerként" vezettek be, amely szelektíven blokkolja az If áramot. Ennek a hatásnak a feltétele egy benzazepinon gyűrű, egy trikarbon szénlánc és egy bázikus nitrogén. Az aril-alkil-csoport módosítható, ha a (XXVII) általános képletű metil helyett nitrocsoport vagy metil-karbonil-csoport épül be, az a1AR-affinitás csökken, valamint ha a nitrogént egy másodlagos (3) általános képletű vegyület helyettesíti (XXVII képlet).
Az aril-oxi-amino-propanol-típusú származékok vetítésének és szintézisének tendenciája új származékokat hoz létre, kiterjesztett biológiai spektrummal. Ezenkívül több farmakológiailag aktív fragmenst építenek be egy molekulába az úgynevezett vegyületek előállításához kettős molekulájú hibrid molekulák.
Irodalom
K. BRUCHATÁ, R. ČIŽMÁRIKOVÁ
Károly Egyetem Gyógyszerészeti Karának Kémiai Kémiai Elméje Tanszék, Pozsony
K. Bruchatá, R. Čižmáriková
Ez a munka áttekintést ad az aril-oxi-amino-propanol típusú új származékokról, valamint a kémiai szerkezetük és a biológiai aktivitás kapcsolatáról. A nitrogénatomon található különböző aromás gyűrűk és szubsztituensek sokfélesége kombinált farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek szintéziséhez vezet. Ezek a vegyületek affinitással rendelkeznek az adrenerg receptor mindkét típusához, és?. A bázikus oxipropan-2-ol-lánc elengedhetetlen minden olyan vegyület esetében, amely antiaritmiás és vérnyomáscsökkentő tulajdonságú kardio-szelektív a-szimpatolitikumokban, lipolitikus tulajdonságú 3-agonistákban és a központi idegrendszert befolyásoló 5-HT1A-antagonistában fordul elő.
Kulcsszavak: ariloxi-amino-propanolok - kémiai szerkezet - biológiai aktivitás.