- elemeket
- absztrakt
- bevezetés
- az eredmény
- Hosszú élettartam eredményei
- A hosszú élettartam metabolit markerei
- A kóros betegségek és minden okból bekövetkező halálozás metabolitmarkerei
- A hosszú élettartam és a morbiditás profiljának metabolitmarkerei
- A hosszú élettartam és a szív- és érrendszeri egészség metabolitmarkerei
- Útelemzés
- vita
- mód
- Tanulmányminták
- A hosszú élettartam és a kapcsolódó eredmények értékelése
- A szív- és érrendszeri egészség értékelése
- Metabolit profilozás
- Statisztikai analízis
- További részletek
- A változások története
- További információ
- PDF fájlok
- További információ
- Excel fájlok
- Kiegészítő információk 1
- További információk 2
- Hozzászólások
elemeket
- Szív-és érrendszeri betegségek
- Egészségügyi kutatás
- metabolomika
- A cikk hibajavítását 2015. május 21-én tették közzé
Ez a cikk frissült
absztrakt
A kísérletek változásai befolyásolják a kísérleti modellek életképességét, de humán adatok hiányoznak. Itt folyadékkromatográfiával/tömegspektrometriával számoljuk ki 217 plazma metabolitját, és megvizsgáljuk azok összefüggését a hosszú élettartammal, akár 20 évig megfigyelt férfiak és nők nagy csoportjában. Megállapítottuk, hogy a citromsav, az izocitrát és az epesav-ciklus közbenső termékének, a taurokolátnak magasabb koncentrációja alacsonyabb valószínűséggel jár a hosszú élettartam mellett, amelyet a 80 éves kor eléréseként határoznak meg. Az izocitrát magasabb koncentrációja, de a taurocholát nem, a kezdeti kardiovaszkuláris egészség romlásával, valamint a jövőbeli kardiovaszkuláris betegségek és halál kockázatával is összefüggésben van. Az azonosított metabolitok egyike sem jár rákkockázattal. Eredményeink azt sugallják, hogy az emberi hosszú élettartamhoz kapcsolódó metabolikus útvonalak némelyike, de nem minden, összefügg a gyakori halálokok kockázatával.
Mivel az emberi metaboloma dinamikus és folyamatosan változik, eleinte aggályok merültek fel abban, hogy egy bizonyos idő alatt észlelhető változások nem feltétlenül kapcsolódnak évekkel későbbi klinikai eredményhez. A legutóbbi, nagy kohorszokban végzett kutatások azonban most azt mutatták, hogy a különféle poláris és lipid metabolitok keringő koncentrációjának változása megjósolhatja egy betegség-specifikus fenotípus, például a szív- és érrendszeri megbetegedések, a cukorbetegség vagy a rák kialakulását, még a metabolitprofil után tíz évvel vagy annál is hosszabb időre. eredetileg elfogták. 13, 14, 15, 16, 17. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a metabolitok profilozása szintén segíthet a teljes túléléssel és a hosszú élettartammal kapcsolatos utak azonosításában.
Ennek érdekében nagy áteresztőképességű metabolomikai tesztet végeztünk középkorú és idősebb felnőttek két jól fenotípusos csoportjában. Arra törekedtünk, hogy azonosítsuk a keringő metabolitprofilokat, amelyek a jövőbeni élettartamhoz kapcsolódnak, és felmértük, hogy az azonosított metabolitok összefüggenek-e kardiovaszkuláris vagy rákos kockázattal. Felfedeztük a hosszú élettartammal kapcsolatos poláris vegyületeket és lipidanalitákat, ideértve a citromsav-ciklus közbenső termékeit és az epesav-taurokolátot. Csak a citromsav-ciklus közbenső termékei társultak egyidejűleg kardiovaszkuláris kockázattal, a rák kockázata pedig a hosszú élettartamhoz kapcsolódó metabolitokkal, ami arra utal, hogy az emberi hosszú élettartamig terjedő egyes metabolikus utak eltérnek a közönséges betegségek kialakulásában résztvevőktől.
az eredmény
Hosszú élettartam eredményei
Metabolitprofil-vizsgálatot végeztünk a Framingham utódok tanulmányának 2377 résztvevőjétől, akik 1991 és 1995 között rutinszerű vizsgálatokon vettek részt. Ebből a „forrás” vizsgálati mintából 647 alany egy részének esélye volt elérni a 80 évet a vizsgálat végéig. követési időszak 2010. december 31-én (1. kép). A vizsgálatban résztvevők megközelítőleg fele nő volt (1. táblázat). A 80 éves életkor elérésének valószínűségével rendelkező egyének 79% -ának sikerült ebben a tekintetben (N = 514). A hosszú élettartamot elértek 73% -ánál (N = 377) soha nem alakult ki szív- és érrendszeri betegség, 25% -ánál (N = 126) pedig 70 éves kor után szív- és érrendszeri betegségek (1. kiegészítő táblázat). Összességében 73% (N = 376) érte el a rák nélküli 80 éves kort, és 54% (N = 275) 80 éves korig élt szív- és érrendszeri betegségek vagy rák nélkül.
Asztal teljes méretben
A hosszú élettartam metabolit markerei
Asztal teljes méretben
A kóros betegségek és minden okból bekövetkező halálozás metabolitmarkerei
Az elemzések második szakaszában azt vizsgáltuk, hogy a teljes forrásmintában a hosszú távú metabolitok összefüggenek-e minden okú halálozással, kardiovaszkuláris és rákkockázattal (N = 2327). Ezekben az elemzésekben 0,004 Bonferroni-korrigált P küszöbértéket alkalmaztak 12 primer elemzésben a hosszú élettartammal összefüggésben talált 12 metabolit többszöri teszteléséhez (0,05/12). A teljes 16, 7 ± 3, 6 éves követési időszak alatt összesen 439 haláleset történt minden okból. Az életkor, a nem, a testtömeg-index, a szisztolés vérnyomás, a vérnyomáscsökkentő terápia, a cukorbetegség, a dohányzás és a teljes/nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin beállításával végzett többváltozós elemzések során az akonitát (P = 0,007), az izocitrát (P 0,41) nominális és jelentős összefüggéseit figyeltük meg. . mindenkinek). A fő elemzések során a hosszú élettartam alapján azonosított többi metabolit közül (2. táblázat) egyik sem különböztette meg szignifikánsan a 80 év alatti életkorú betegek morbiditási profilját (az adatokat nem közöltük).
A logaritmikus metabolitok kiválasztott értékeinek átlag- és félértékeit az első szakasz vizsgálati mintájának morbiditási profilja adja meg (N = 647). A ~ 80 évesen élő egyének között a logaritis (P = 0,004), a log izocitrát (P = 0,005) és a logarát (P = 0,012) szignifikánsan magasabb volt azoknál, akiknél valaha szív- és érrendszeri betegségek alakultak ki, összehasonlítva a szív- és érrendszeri betegséggel nem rendelkezőkkel ( a, c, e ). Ezek a metabolitok nem tettek különbséget az egyének között a rák morbiditása ( , d, f ). Az összehasonlításokat t-tesztek segítségével végeztük.
Teljes méretű kép
A hosszú élettartam és a szív- és érrendszeri egészség metabolitmarkerei
Az átlagos kardiovaszkuláris és szekunder pontszámokat a kiválasztott analitok tetriljével jelentik egy második fázisú vizsgálati mintában (N = 2327) és nemenként, ahol a magasabb pontszám az ideálisabb kardiovaszkuláris egészséget jelzi. Az elemzőket a hosszú élettartammal való összefüggésük alapján választották ki a fő vizsgálati mintában (N = 647).
Teljes méretű kép
Útelemzés
Átfogó eredményeink potenciálisan elkülönülő útvonalakon keresztül azonosították a hosszú élettartamhoz kapcsolódó metabolitokat (3a. Ábra). Ezért a metabolomika útvonalainak topológiai elemzésével becsültük meg a hosszú élettartamhoz kapcsolódó metabolitok és az általuk képviselt útvonalak relatív fontosságát (MetPA, Edmonton, Kanada) 18. A KEGG adatbázisból rendelkezésre álló, meglévő Homo sapiens adatok alapján ezen elemzések eredményeit a 7. kiegészítő táblázat részletezi, és több különböző út potenciális relatív fontosságára mutat rá (3b. Ábra).
A jelenlegi vizsgálat összesített eredményei azt sugallják, hogy bizonyos citromsav-ciklusú köztitermékek (izocitrát, akonitát és malát) magasabb keringési szintje rövidebb élettartammal jár együtt a megnövekedett kardiovaszkuláris rizikóval, míg a megnövekedett taurocholát rövidebb élettartamokkal jár, függetlenül a főbb betegségek. betegség a ). A metabolomikai útvonal topológiájának elemzése rávilágít az emberi metabolomot érintő különféle utak potenciális jelentőségére, amelyeket a jelenlegi vizsgálatban hosszú távú metabolitok képviselnek ( ).
Teljes méretű kép
vita
A legújabb tanulmányok az emberi életet befolyásoló genetikai és környezeti tényezők azonosítására törekedtek 3, 4. Ennek a korábbi munkának a meghosszabbítása során a biokémiai aktivitás magas aláírásait azonosítottuk a nagy áteresztőképességű plazma metabolitprofilok felhasználásával, amelyek tükrözhetik az endogén és az exogén determinánsok együttes hatását - és betekintést nyújtanak a közösségben élő járóbetegek hosszú élettartamához hozzájáruló lehetséges utakba. Ezzel a megközelítéssel azonosítottuk azokat a metabolitokat, amelyek korábban nem voltak összefüggésben az emberi életképességgel. Mivel a szív- és érrendszeri betegségek világszerte továbbra is messze a vezető halálokok 19, úgy tűnik, hogy a szív- és érrendszeri egészség fenntartása az egész életen át erősen kedvez a hosszú élettartamnak 20. Ezért értékeltük a plazma metabolitok és a szív- és érrendszeri egészség fenntartásának képességét.
Vizsgálatunk során a kiválasztott citromsav-ciklusú intermedierek rosszabb kardiovaszkuláris egészséghez és csökkent életképességhez kapcsolódtak. Noha az emberekre vonatkozó adatok korlátozottak, számos modellrendszerben jelentős mennyiségű kísérleti adat vonta maga után a citromsav-ciklus funkcióját számos modellorganizmus életképességének szabályozásában. Élesztőben a génexpresszió és a citromsav-ciklus aktivitása fokozott életképességű környezetben 21, 22. Drosophilában az Indy (a citromsav-ciklus közbenső termékeinek plazmamembrán-transzporter) csökkent génexpressziója meghosszabbítja az életet 23, 24. A kicsapódott Indy-homológok társultak a C. elegans egerek elhúzódó életképességével és a korlátozott etetési fenotípusokkal 25, 26, 27. Ezenkívül a citromsav-ciklus génjeit a hosszú életű Ames és a Little Eger 28 törpék szabályozzák, és a citromsav-ciklus funkciója inkább megőrződik, mintsem csökken az öregedéssel a hosszú életű patkányokban, összehasonlítva a rövid életű barna-norvég patkánytörzsekkel 29 .
A jobb szív- és érrendszeri egészséggel és a megnövekedett élettartammal járó egyéb metabolitok közé tartozott az LPC 22: 6. Ez a dokozahexaénsavat tartalmazó lipofoszfolipid a megnövekedett halfogyasztással és a cukorbetegség kialakulásának csökkent kockázatával volt összefüggésben 14, de korábban nem volt összefüggésben a hosszú élettartammal. Vizsgálatunk a taurocholátot az emberi élettartam egyik mutatójaként is azonosította. A denaturokolát minden egyes sd növekedésével az életképesség elérésének valószínűsége csaknem 40% -kal csökkent. A taurokolát az epesav konjugátumja a kolinsavval és a taurinnal, és kísérleti vizsgálatok szerint a taurin csökkenti a magas vérnyomás, agyvérzés és más érelmeszesedéses betegségek kockázatát 44. Érdekes, hogy a megnövekedett taurocholate csökkent életképességgel járt együtt, ha nincs kapcsolat a szív- és érrendszeri betegségek vagy a rák kockázatával. Ez a megállapítás azt sugallja, hogy bizonyos epesavak a hosszú élettartam útját jelenthetik, önmagában a kardiovaszkuláris vagy a rák kockázatával nem összefüggésben. .
Az epesavakat ma olyan jelzőmolekulákként ismerik el, amelyek nemcsak a koleszterin homeosztázisát, hanem a glükóz- és energia-anyagcserét is szabályozzák 45, 46. Az epesavakról kimutatták, hogy energiaráfordítást váltanak ki, csökkentik a testsúlyt és növelik a glükóz toleranciát azáltal, hogy aktiválják a TGR5-et, egy barna zsírban és izomszövetben expresszált G-fehérjéhez kapcsolt receptort 47, 48. Ezenkívül a taurocholate bélinfúzióját figyelték meg egy állatmodellben, amely jelentősen megnövelte a 49 Akt jelátviteli út aktiválódását, amely meghatározó meghatározója a sejtek öregedésének 50, 51. Mivel az epesavak aktívan részt vesznek saját szintézisük enterohepatikus keringéssel történő szabályozásában, nem ismert, hogy a taurocholát keringő plazma magasabb vagy alacsonyabb szintje mennyiben tükrözi az epesav általános aktivitását. További kutatásokra van szükség a taurocholate-anyagcsere és az emberi élettartam közötti kapcsolat jobb megértéséhez.
Röviden, számos poláris vegyületet és lipidanalitot kapcsoltak a hosszú élettartamra nagy közösségi kohorszunkban. A citromsav-ciklus közbenső terméke, az izocitrát és az epesav, a taurokolát különösen jelentős élettartam-összefüggéseket mutat. Az alacsonyabb keringő izocitrát és más citromsav-ciklus közbenső termékek nemcsak a hosszú élettartamhoz kapcsolódtak, hanem ideális szív- és érrendszeri egészséghez, a kardiovaszkuláris események alacsonyabb kockázatához a követési időszak alatt, és nagyobb valószínűséggel érnek el hosszú életet szív- és érrendszeri nélkül betegség. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a citromsav-ciklus aktivitásának változásai hosszú élettartammal járnak, legalábbis részben a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával. Ezzel szemben a taurocholát szignifikánsan összefügg a hosszú élettartammal, ha nincs összefüggés a szív- és érrendszeri vagy a rák kockázatával. Adataink tehát arra utalnak, hogy az emberi élettartamhoz kapcsolódó anyagcsere-utak némelyike, de nem minden, összefügg a közös halálokok kockázatával.
mód
Tanulmányminták
1971-ben a Framingham utódainak tanulmányozása 5124 egyént vonult be egy prospektív, közösségi alapú kohorsz vizsgálatba, amint azt korábban leírták 53. Az összes vizsgálatban résztvevőt hosszú távon negyedéves vizsgálatok követték. Az ötödik vizsgálat (1991-1995) összesen 2526 résztvevőjéből származó plazmamintákat metabolitprofilozással elemeztük. 90 prevalenciális szív- és érrendszeri betegségben szenvedő és 109 hiányzó klinikai kovariáns alany kizárása után összesen 2327 résztvevő rendelkezett teljes információval az orvos kórtörténete, fizikai vizsgálata és rutin laboratóriumi vizsgálatok alapján. Ezek az egyének képezték a vizsgálat "forrás" mintáját. Ebből az erőforrásmintából 647 résztvevő vett részt az ötödik teszten azon a napon, amely lehetővé tette a 80 éves kor elérését a megfigyelési időszak végéig (2010. december 31.). Ezek az egyének mintavizsgálatot alkottak a metabolitok felfedezésének első szakaszához. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott. Az Intézet minden vizsgálati protokollt jóváhagyott a Bostoni Orvosi Központ intézményi felülvizsgálatához.
A Framingham által kiválasztott eredményeket replikáció céljából megvizsgáltuk az MDC vizsgálat kardiovaszkuláris kohorszában, és 6103 egyedet vizsgáltak eredetileg 1991 és 1996 között, hosszú távú populációs epidemiológiai kohorsz részeként. Minden résztvevő, aki részt vett az első tanulmányi látogatáson, szabványosított fizikai vizsgálaton, kórtörténeten és rutin laboratóriumi vizsgálatokon esett át. Összesen 791 résztvevő adott éhomi plazmamintát, amelyen metabolitprofilozás történt, az itt leírt három fő profilozási módszer legalább egyikének alkalmazásával (a poláros pozitív, poláris negatív vagy lipid vegyületek azonosítására) 54. Ebből a mintából, miután kizártuk azokat a személyeket, akiknek kórtörténetében szív- és érrendszeri megbetegedések vannak, vagy hiányoznak a kovariációs adatok, összesen 325 egyed plazmamintáján találtak metabolitprofilozást, mindhárom pontosan ugyanazon profilalkotási módszerrel, mint a Framingham-elemzések során; ezeket az egyéneket eredetileg egy nagyobb MDC vizsgálatból választották ki, egy korábban beszámolt cukorbetegség kontroll vizsgálat részeként 13. Az összes vizsgálati protokollt a svéd Lund Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos tájékozott beleegyezést adott.
A hosszú élettartam és a kapcsolódó eredmények értékelése
A szív- és érrendszeri egészség értékelése
Metabolit profilozás
Statisztikai analízis
Annak megvizsgálására, hogy a fő elemzések során a hosszú távú analitikok milyen összefüggésben vannak a hosszú távú kimenetelekkel (azaz minden okból bekövetkező halálozás, szív- és érrendszeri betegségek és rák), Bonferroni-korrigált 0,004 P-küszöböt használtunk (0,05/12). az elsődleges elemzésekben a hosszú élettartamhoz viszonyítva talált analitok száma (N = 12) tekintetében.
Minden elemzést az SAS 9.3-as verziójával (SAS Institute, Cary, NC) használtunk. A grafikus kijelzők az R v2.15.2 (R Development Core Team, Bécs, Ausztria) segítségével készültek.
További részletek
Belépési kódok: A genotípus-fenotípus kölcsönhatás adatait a genotípus- és fenotípus-adatbázisban (dbGaP) tároltuk a hozzáférési kódok alatt: pht002234.v3.p7, pht002566.v2.p7, pht002343.v2.p7, pht002567.v2.p7., Pht002565.v2.p7 és pht002894.v1.p7.
Hogyan idézhetem ezt a cikket: Cheng, S. és mtsai. A jellegzetes metabolomikai aláírások az emberek hosszú élettartamához kapcsolódnak. Nat. Commun. 6: 6791 doi: 10, 1038/ncomms7791 (2015).