AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁSOK
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Nivestim 30 MU/0,5 ml oldatos injekció és infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldatos injekció és infúzió milliliterenként 60 millió egység (MU) (600 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz *.
Minden előretöltött fecskendő 30 millió egység (MU) (300 mikrogramm) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-ben (0,6 mg/ml).
* rekombináns granulocita kolóniastimuláló faktor [G-CSF], amelyet rekombináns DNS-technológiával állítottak elő Escherichia Coli-ban (BL21).
Ismert hatású segédanyag:
Az oldat milliliterenként 50 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 szakaszban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció és infúzió (injekció/infúzió). Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A filgrasztim javallt a neutropenia időtartamának rövidítése és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentése érdekében azoknál a betegeknél, akiknek rosszindulatú daganatok esetén citotoxikus kemoterápiát írtak elő (kivéve a krónikus myeloid leukémiát és myelodysplasticus szindrómákat), valamint hogy csökkentenék a neutropenia időtartamát olyan betegeknél, akik már korábban myeloid átültetésen esnek át. a hosszú távú súlyos neutropenia kockázata.
A filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél. A filgrasztim a perifériás vérben lévő progenitor sejtek mobilizálására javallt (PBPC).
Súlyos veleszületett, ciklikus és idiopátiás neutropeniában szenvedő betegeknél, abszolút neutrofilszámmal (ANC) (0,5 0,5 x 109/l) és anamnézisben súlyos vagy visszatérő fertőzések esetén a filgrasztim hosszú távú alkalmazása növeli a fertőzéssel összefüggő állapotok neutrofil időtartamát.
A filgrasztim a tartós neutropenia (ANC ≤ 1,0 x 109/l) kezelésére javallt előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha más terápiás lehetőségek nem megfelelőek.
4.2 Adagolás és alkalmazás módja
A filgrasztim-kezelést csak olyan onkológiai központtal lehet elvégezni, amely rendelkezik tapasztalattal a G-CSF kezelésében és a hematológiában, és rendelkezik a szükséges diagnosztikai eszközökkel. A mobilizációs és aferézis eljárásokat egy olyan onkohematológiai központtal együttműködésben kell végrehajtani, amely megfelelő tapasztalattal rendelkezik ezen a területen, és amelyben a hematopoietikus progenitor sejtek monitorozása helyesen elvégezhető.
Elrendelt citotoxikus kemoterápia
A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 MU (5 mikrogramm)/kg/nap. A filgrasztim első adagját legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után kell beadni.
A filgrasztim napi adagját addig kell folytatni, amíg a neutrofilszám várható csökkenése a minimumra nem oldódik, és számuk normalizálódik. A szilárd daganatok, limfómák és limfoid leukémia előírt kemoterápiáját követően az ilyen kritériumoknak megfelelő kezelés időtartama várhatóan legfeljebb 14 nap lehet. Az akut myeloid leukémia indukciós és konszolidációs terápiáját követően a kezelés lényegesen hosszabb (akár 38 napos) lehet, az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és rendjétől függően.
A citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a filgrasztim-kezelés megkezdése után 1-2 nappal átmenetileg megnőtt a neutrofilszám. A tartós terápiás válasz elérése érdekében azonban a filgrasztim-kezelést nem szabad abbahagyni, amíg a várható neutrofilszám minimálisra nem csökken, és amíg a neutrofilszám nem normalizálódik. A filgrasztim korai abbahagyása a várható neutrofilszám minimális csökkenése előtt nem ajánlott.
Myeloablatív terápián átesett betegeknél csontvelő-transzplantáció következik
A filgrasztim ajánlott adagja 1,0 MU (10 mikrogramm)/kg/nap
A filgrasztim első adagját legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után és legalább 24 órával a csontvelő infúziója után kell beadni.
Amikor a neutrofilszám alsó határát (legalacsonyabb értéket) túllépik, a filgrasztim napi adagját a neutrofilszám változásának megfelelően kell titrálni az alábbiak szerint:
Abszolút neutrofilszám
A Nivestim dózisának módosítása
> 1,0 x 109/l 3 egymást követő napon
Csökkentse 0,5 MU/kg/nap értékre
Ezután, ha az ANC további 3 egymást követő napon át> 1,0 x 109/l marad
Állítsa le a filgrasztim kezelést
Ha az ANC 5,0 x 109/l-re csökken a kezelés során. Azoknál a betegeknél, akik nem részesültek kiterjedt kemoterápiában, általában egy leukaferézis elegendő. Más esetekben további leukafereózis ajánlott.
Perifériás vér progenitor sejtek (PBPC) mobilizálása normál donorokban az allogén PBPC transzplantáció előtt
PBPC mobilizáció esetén normális donorokban a filgrasztimot 10 mikrogramm/kg/nap dózisban kell beadni szubkután injekció formájában 4-5 egymást követő napon keresztül. A leukaferezist az 5. napon kell elkezdeni, és ha szükséges, a 6. napig folytatni, hogy 4 x 106 CD34 + sejt/testtömeg-kg (BW) jusson a befogadóhoz.
Súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél
Veleszületett neutropenia: az ajánlott kezdő adag 1,2 MU (12 mikrogramm)/kg/nap egy adagban vagy több részre osztva.
Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdő adag 0,5 MU (5 mikrogramm)/kg/nap, szubkután egyszeri vagy több részre osztva.
Adagolás beállítása: A filgrasztimot naponta egyszer kell beadni, amíg a neutrofilszám el nem éri az 1,5 x 109/l értéket, és még magasabb szinten marad. Amikor választ kapunk, meg kell határozni a minimális effektív dózist ennek az értéknek a fenntartására. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához hosszú távú napi adagolás szükséges. 1-2 hetes kezelés után a kezdő adag megduplázható vagy feleződhet a beteg válaszától függően. Ezt követően az adagot 1-2 hetente egyedileg lehet beállítani, hogy az átlagos neutrofilszám 1,5 x 109/l és 10 x 109/l között maradjon. A súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél gyorsabb dózisemelésre lehet szükség. Klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek a 97% -a fordult elő teljes válaszra, akik napi 24 mikrogramm/kg-nál kisebb dózisban reagáltak. A filgrasztim 24 mikrogramm/kg/napnál nagyobb dózisú hosszú távú biztonságosságát súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták.
HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél A neutropenia visszafordulása
A filgrasztim ajánlott kezdő adagja 0,1 MU (1 mikrogramm)/kg/nap, naponta egyszer, titrálással a maximális 0,4 MU/kg/nap (4 mikrogramm/kg/nap) dózisig, amíg a normál neutrofilszám el nem ér. amíg ezen az értéken nem marad (ANC> 2,0 x 109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek több mint 90% -a reagált ezekre az adagokra, és a neutropenia megfordulása átlagosan 2 nap múlva következett be.
Kis számú betegnél (2,0 x 109/l. Klinikai vizsgálatokban napi 30 MU (300 mikrogramm) dózisra volt szükség heti 1–7 napon keresztül, hogy az ANC> 2,0 x 109/l maradjon, átlagos dózis gyakorisága heti 3 nap. Hosszú távú alkalmazásra lehet szükség az ANC> 2,0 x 109/l értékének fenntartásához.
Speciális betegcsoportok
Kevés idős beteget vontak be a filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokba, de ebben a betegcsoportban nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Ezért nem lehet konkrét adagolási javaslatokat meghatározni ezekre a betegekre.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek
Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek filgrasztimmal végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a filgrasztim farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja hasonló a normál személyekhez. Ilyen körülmények között nincs szükség az adag módosítására.
Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) és rákos gyermekek
Az SCN-ben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 65% -a 18 év alatti volt. A kezelés hatékonyságát ebben a korcsoportban igazolták, amely főleg veleszületett neutropeniában szenvedő betegeket tartalmazott. Az SCN-ben kezelt gyermekgyógyászati betegeknél a biztonságossági profil nem különbözött a felnőttektől.
Gyermekgyógyászati betegeken végzett klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtteknél és gyermekeknél.
Az ajánlott dózisok gyermekgyógyászati betegeknél megegyeznek a mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekkel.
Elrendelt citotoxikus kemoterápia
A filgrasztim beadható napi szubkután injekcióként vagy napi intravénás infúzióként, miután legalább 30 percig hígítottuk 50 mg/ml (5% -os) glükóz oldatos infúziós oldatban (a hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. Szakaszban). az adagolás előnyös. Egyetlen dózisú vizsgálatban az intravénás alkalmazás lerövidíthette a hatás időtartamát. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége a többszörös adagolás szempontjából nem világos. Az alkalmazás módjának megválasztása az egyéni klinikai körülményektől függ. A randomizált klinikai vizsgálatokban 230 mikrogramm/m2/nap (4,0–8,4 mikrogramm/kg/nap) szubkután dózist alkalmaztak.
A myeloablatív terápián átesett betegek, amelyeket csontvelő-transzplantáció követ, a Filgrastim-ot intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt, vagy intravénás vagy folyamatos szubkután infúzió formájában, 24 órán keresztül adják be. A filgrasztimot 20 ml 50 mg/ml (5%) glükóz infúziós oldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont).
A PBPC mozgósítása céljából mieloszuppresszív vagy myeloablatív terápián átesett betegeknél, amelyet autológ PBPC transzplantáció követ, a filgrasztim ajánlott adagja 24 órás folyamatos szubkután infúzióként vagy napi egyszeri szubkután injekcióként is beadható 5-7 egymást követő napon. A filgrasztimot infúzió előtt 20 ml 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióban kell hígítani (lásd 6.6 pont).
A gyógyszer alkalmazás előtt történő hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia dózisának emelésére a kialakult adagolási sémákon túl.
A filgrasztim nem alkalmazható súlyos veleszületett neutropeniában (Kostmann-szindróma) szenvedő, citogenetikus betegeknél.
Túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiás reakciókat is beszámoltak a filgrasztimmal kezelt betegeknél az első vagy a későbbi kezelés során. Klinikailag jelentős túlérzékenységben szenvedő betegeknél hagyja abba a filgrasztim végleges alkalmazását. Ne adja be a Filgrastim-ot olyan betegeknek, akiknek kórtörténetében túlérzékenység áll fenn a filgrasztim vagy a pegfilgrastim iránt.
Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az anti-filgrasztim antitest termelés mértéke általában alacsony. Az antitestkötés hasonló minden biológiai gyógyszerhez; azonban még nem társultak semlegesítő tevékenységhez.
A rosszindulatú sejtek növekedése
A GCSF elősegítheti a mieloid sejtek növekedését in vitro, és hasonló események fordulhatnak elő egyes nem myeloid sejtekben in vitro.
A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasticus szindrómában vagy krónikus mielogén leukémiában szenvedő betegeknél nem igazolták.
A Filgrastim alkalmazása ilyen körülmények között nem javallt. Különös figyelmet kell fordítani a krónikus myeloid leukémia blaszttranszformációjának diagnózisának megkülönböztetésére az akut mieloid leukémiáról.
A szekunder akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő betegek korlátozott biztonságossági és hatékonysági adatai miatt a filgrasztimot körültekintően kell alkalmazni.
A Nivestim biztonságosságát és hatékonyságát de novo AML-ben szenvedő, jó citogenetikai paraméterekkel rendelkező, 55 év alatti betegeknél [t (8; 21), t (15; 17) és inv (16)] nem igazolták.
Egyéb speciális figyelmeztetések
A csont ásványi sűrűségének monitorozása ajánlott osteoporosisban szenvedő, alapbetegségben szenvedő betegeknél, akik több mint 6 hónapig folyamatos filgrasztim-kezelésben részesülnek.
A donorok 41% -ánál ritkán (> 0,01% és 50 x 109/l) számoltak be a G-CSF beadását követően, és a citotoxikus kemoterápiában részesülő betegek átmeneti thrombocytopenia (18 éves vérlemezkék) és a klinikai tapasztalatok nem mutattak ki különbségeket az idős és fiatalabb felnőtt betegek közötti válaszokban. Nincs elegendő adat a filgrasztim geriátriai betegeknél történő alkalmazásának értékeléséhez a filgrasztim egyéb jóváhagyott javallatai esetén.
SCN-ben szenvedő gyermekbetegek
Csökkent csontsűrűségről és csontritkulásról számoltak be súlyos krónikus neutropeniában szenvedő, krónikus filgrasztim-terápiában részesülő gyermekgyógyászati betegeknél. A gyakoriságot a klinikai vizsgálat során nyert adatok alapján "gyakorinak" becsülik.
A feltételezett mellékhatások bejelentése
A forgalomba hozatalt követően fontos jelenteni a feltételezett mellékhatásokat. Ez lehetővé teszi a gyógyszer előny-kockázat egyensúlyának folyamatos nyomon követését. Az egészségügyi szakemberek kötelesek jelenteni a feltételezett mellékhatásokat az V. mellékletben meghatározott nemzeti jelentési rendszeren keresztül.
4.9 Túladagolás
A filgrasztim túladagolásának hatásait nem igazolták.
A filgrasztim-kezelés abbahagyása általában a neutrofilek számának 50% -os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül, a neutrofilek számának normalizálódása 1-7 napon belül.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02
A Nivestim biológiailag hasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján található: http://www.ema.europa.eu.
Az emberi G-CSF egy glikoprotein, amely szabályozza a funkcionális neutrofilek termelését és felszabadulását a csontvelőből. Az r-metHuG-CSF-et (filgrasztimot) tartalmazó filgrasztim 24 órán belül a perifériás vér neutrofilszámának jelentős növekedését okozza, a monocita szám kismértékű növekedésével. Néhány SCN-ben szenvedő betegnél a filgrasztim a keringő eozinofilek és bazofilek kismértékű növekedését is kiválthatja a kiindulási értékhez képest; e betegek egy részének eozinofíliája vagy bazofíliája lehet a kezelés előtt. Az ajánlott dózisok betartása esetén a neutrofilszám növekedése az adagtól függ. A filgrasztim kezelés hatására kialakult neutrofilek normális vagy javított funkciót mutatnak, amit kemotaktikus és fagocita aktivitási vizsgálatok mutatnak be. A filgrasztim-kezelés leállítása után a keringő neutrofilek száma 1-2 napon belül 50% -kal csökken, és a normális értékeket 1-7 napon belül elérjük.
A filgrasztim alkalmazása citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél a neutropenia és a lázas neutropenia előfordulásának, súlyosságának és időtartamának rövidülésének jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen lerövidíti a lázas neutropenia, az antibiotikum-kezelés és a kórházi kezelés időtartamát akut myelogén leukémia esetén indukált kemoterápia után vagy myeloablatív kezelés után a csontvelő-átültetés előtt. A láz és a jelentett fertőzések előfordulása egyik esetben sem csökkent. A csontvelő-átültetést megelőzően myeloablatív terápián átesett betegeknél a láz időtartama nem volt rövidebb.
A filgrasztim alkalmazása önmagában vagy kemoterápia után a hematopoietikus progenitor sejtek mobilizációjához vezet a perifériás vérben. Ezeket az autológ PBPC-ket összegyűjthetjük és transzfúzióként adhatjuk be nagy dózisú citotoxikus terápia után, akár a csontvelő-transzplantáció helyett, akár azon kívül. A PBPC infúzió felgyorsítja a hematopoiesis újrakezdését, miközben csökkenti a vérzéses szövődmények kockázatát és a thrombocyta-transzfúzió szükségességét.
A filgrasztim által mobilizált allogén PBPC-k befogadói lényegesen gyorsabban gyógyultak fel a hematológiai paraméterekből, ami támogató kezelés nélkül jelentősen lecsökkentette a vérlemezkék helyreállási idejét az allogén csontvelő-transzplantációhoz képest.
Egy retrospektív európai tanulmány, amelyben értékelték a G-CSF alkalmazását az allogén csontvelő-transzplantáció után akut leukémiában szenvedő betegeknél, a GvHD, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a G-CSF-el történő mortalitás fokozott kockázatát jelezte. Egy másik retrospektív nemzetközi vizsgálat akut és krónikus myelogenous leukémiában szenvedő betegeknél nem talált hatást a GvHD, TRM és a mortalitás kockázatára.
Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely magában foglalta kilenc prospektív randomizált vizsgálat, nyolc retrospektív vizsgálat és egy eset-kontrollos vizsgálat eredményeit, nem talált hatást az akut GvHD, a krónikus GvHD vagy a kezeléssel összefüggő korai mortalitás kockázatára.
A GvHD és a TRM relatív kockázata (95% IS)
G-CSF kezelés után csontvelő transzplantáció után
Kiadvány
A vizsgálat időtartama
Akut II. - IV. fok GvHD